Proceso para la preparación de esomeprazol magnésico dihidrato.

Un proceso para preparar la Forma A del (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1Hbenzimidazol magnésico dihidrato que comprende cristalizar o recristalizar el

(S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metil]-1H-benzimidazol magnésico dihidrato bruto en presencia de acetato de etilo y en el que el producto de la cristalización o de la recristalización se filtra y se lava con acetato de etilo.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09178721.

Solicitante: CIPLA LIMITED.

Nacionalidad solicitante: India.

Dirección: Cipla House, Peninsula Business Park, Ganpatrao Kadam Marg, Lower Parel Mumbai - 400013 INDIA.

Inventor/es: KANKAN, RAJENDRA, NARAYANRAO, RAO, DHARMARAJ, RAMACHANDRA, PATHI,Srinivas,Laxminarayan , BANGALORE,SUMANA GOPALAKRISHNA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/04 (para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4427 (conteniendo otros sistemas heterocíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de esomeprazol magnésico dihidrato Campo de la invención

La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de la forma polimórfica A del (S)-5- metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfin¡l]-1 H-benzimidazol magnésico dihidrato, es decir, esomeprazol magnésico dihidrato.

Antecedentes de la invención

El omeprazol se denomina químicamente 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol. El enantiómero S es conocido químicamente como (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil}-1H- benzimidazol y, por lo tanto, denominado esomeprazol. La sal de magnesio del esomeprazol está representada por la fórmula I.

**(Ver fórmula)**

I

El esomeprazol es un inhibidor de la bomba de protones usado en el tratamiento de la dispepsia, úlcera péptica, enfermedad por reflujo gastroesofágico y el síndrome de Zollinger-Ellison. El esomeprazol es el enantiómero S del omeprazol (comercializado como Losec/Prilosec).

Kagan y colaboradores (J. Am. Chem. Soc. 1984; 106, 8.188-8.193) han desarrollado un proceso para la oxidación asimétrica de sulfuras a sulfóxidos. La oxidación se lleva a cabo mediante el uso de hidroperóxido de tere-butilo (TBHP) como agente oxidante en presencia de un equivalente de un complejo quiral.

En la literatura se describen vahas oxidaciones enantioselectivas catalizadas por metal o reacciones estequiométricas promovidas por metales de transición para preparar sulfóxidos quirales por oxidación de los sulfuras correspondientes (Kagan H.B. En Catalytic Asymmetric Synthesis; Madesclaire M. Tetrahedron 1986; 42, 5459-5495; Procter D.J. Chem. Soc Perkin Trans 1999; 835-872; Fernández et. al, Chem Review, 2002; 2002). Las oxidaciones enantioselectivas catalizadas por metal implican un catalizador de metal complejado con un ligando quiral tal como tartrato de dietilo, complejo de trialcanolamina de titanio (IV), complejos de circonio (IV) etc. complejos en presencia de diversos oxidantes.

Las sales de omeprazol y las sales terapéuticamente aceptables del mismo, se divulgan por primera vez en los documentos EP 5129 y US 4255431. Las sales alcalinas específicas de omeprazol se divulgan también en los documentos US 4738974, US 5714504 y US 5877192.

Los procesos de resolución de racematos de omeprazol se divulgan por ejemplo en los documentos DE 4035455 y WO 94/27988.

Una síntesis enantioselectiva de omeprazol por oxidación asimétrica se describe en el documento WO 96/02535 (patentes equivalentes US 5948789 y EP 0773940), la cual reivindica un proceso para la síntesis enantioselectiva del sulfóxido ya sea como un enantiómero individual o en una forma enriquecida enantioméricamente caracterizada por que un sulfuro pro-quiral se oxida en un disolvente orgánico con un agente oxidante en presencia de un complejo quiral de titanio opcionalmente en presencia de una base, en el que el complejo de titanio se ha preparado en presencia del sulfuro pro-quiral. A partir de la descripción y de los ejemplos de la patente se entiende claramente que la ausencia de la base da un producto que tiene una pureza enantiomérica baja como se muestra en los ejemplos 7 y 8. Se obtiene un exceso de enantioselectividad debido a la presencia de una base en la reacción y la preparación del complejo quiral en presencia del sulfuro pro-quiral. Los ejemplos 6, 7, 8, A, B y C del documento WO 96/02535 divulgan procesos para preparar el sulfóxido en ausencia de una base. La cantidad de sulfóxido deseada producido en los procesos ejemplificados oscila del 22 al 31 %.

Preparaciones de sulfóxidos ópticamente puros se reivindican en el documento WO 04/02982. La patente divulga un método de formación de complejos de metales de transición en el grupo sulfóxido ácido que se hace reaccionar con un ácido quiral para formar un producto de adición, seguido de separación.

La patente US-6369085 divulga diversas formas de esomeprazol magnésico trihidrato y dihidrato y preparadas a partir de la sal de potasio correspondiente.

El documento EP 0897386 reivindica un proceso para la preparación de la sal de magnesio de esomeprazol que comprende la conversión directa del sulfóxido en la sal magnésica en presencia de una base orgánica con un pKa 7- 12 y una fuente de magnesio.

El documento WO 04/046134 divulga la forma cristalina II de esomeprazol magnésico trihidrato.

En las patentes WO 01/87831, WO 04/235903, US 3212274 y WO 06/96709 se divulgan esomeprazol magnésico amorfo y un proceso para su preparación.

El documento WO 05/23797 divulga sales novedosas de omeprazol R y S.

El documento US 2006-0089386 divulga un proceso en el que los derivados sulfóxido se tratan con un ácido quiral, tal como cloruro de sulfonilo alcanfor seguido por cristalización fraccionada, desprotección y conversión a una sal.

Un método similar se divulga también en los documentos WO 05/116011 y US 6166986 en los cuales, los derivados de sulfuro de benzimidazol se hacen reaccionar con un reactivo ácido quiral, oxidado, seguido de la separación de diastereómeros y finalmente desprotección.

El documento US 6369085 divulga la Forma A y la Forma B de esomeprazol magnésico dihidrato. El proceso para la preparación esomeprazol magnésico dihidrato Forma A no es industrialmente eficaz, ya que a menudo da lugar a la conversión del dihidrato en esomeprazol magnésico trihidrato o amorfo. Este proceso es desventajoso ya que el polimorfo A del dihidrato no se puede obtener sistemáticamente, ya que el dihidrato húmedo se convierte durante el secado en la forma trihidrato o amorfa. El uso de acetona para suspender el producto y secar, da lugar a un polimorfo inconsistente.

Por lo tanto hay una necesidad de un proceso robusto para la síntesis de esomeprazol magnésico dihidrato sistemáticamente con buen rendimiento a gran escala y de una manera reproducible. La presente invención proporciona un proceso industrialmente adecuado para la preparación de esomeprazol magnésico dihidrato. Más

particularmente la Forma A de esomeprazol magnésico dihidrato.

Objetivos de la invención

El objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso mejorado para la preparación de esomeprazol magnésico dihidrato de Forma A partir de la oxidación del intermedio 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) metil]tio]-1 H-benzimidazol.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso mejorado para la preparación de esomeprazol magnésico dihidrato de Forma A mediante la oxidación de un novedoso polimorfo del compuesto intermedio, 5- metoxi-2 [[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazol.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso sistemático para la preparación de esomeprazol magnésico dihidrato de Forma A a gran escala.

Exposición de la invención

Se describe la Forma II del 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazol. En una realización, se proporciona la Forma II del 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazol, que tiene un patrón de XRPD con valores °20 de 20,7, 20,9 y 25,6 ± 0,2 °20. El patrón de XRPD puede tener más picos a 8,1, 23,0, 25,7 y 29,0 °20 ± 0,2 °20. En una realización, se describe la Forma II del 5-metoxi-2-[[(4-metoxi- 3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazol, que tiene el patrón XRPD como se muestra en la Figura 2.

Se describe un proceso para preparar la Forma II del 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H- benzimidazol que comprende cristalizar o recristalizar el 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H- benzimidazol bruto... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para preparar la Forma A del (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H- benzimidazol magnésico dihidrato que comprende cristalizar o recristalizar el (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metil]-1 H-benzimidazol magnésico dihidrato bruto en presencia de acetato de etilo y en el que el producto de la cristalización o de la recristalización se filtra y se lava con acetato de etilo.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cristalización o la recristalización se inician por la adición de un disolvente que comprende acetato de etilo al (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol magnésico dihidrato bruto.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente es una mezcla de agua y acetato de etilo.

4. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la Forma A del (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-

3.5- dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol magnésico dihidrato se seca a una temperatura por debajo de 75 °C a vacío.

5. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol magnésico dihidrato bruto se prepara mediante la oxidación del 5-metoxi-2- [[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazol en ausencia de una base, comprendiendo la oxidación las etapas de preparar un complejo quiral de titanio, hacer reaccionar el complejo quiral de titanio con 5-metoxi-2- [[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazol y añadir un agente oxidante a la mezcla de reacción para formar (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol, convertir el (S)-5-metox¡-2-[[(4- metoxi-3,5-dimetil-2-piñdinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol en una sal del mismo y convertir la sal del (S)-5-metoxi-2- [[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol en el (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol magnésico dihidrato en presencia de una fuente de magnesio.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el complejo quiral de titanio se prepara a partir de D-(-)- tartrato de dietilo e isopropóxido de titanio (IV).

7. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 6, en el que el agente oxidante es un peróxido orgánico.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el peróxido orgánico es hidroperóxido de eumeno.

9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que las etapas de oxidación se llevan a cabo en presencia de un disolvente orgánico seleccionado de tolueno o diclorometano.

10. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que la mezcla de reacción no se agita después de la adición del agente oxidante.

11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que el 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-

3.5- dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazol es la forma polimórfica I o la forma polimórfica II.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)- metil]tio]-1 H-benzimidazol es la Forma polimórfica II que tiene un patrón de XRPD con valores °20 en 20,7, 20,9 y 25,6 ± 0,2 °20.

13. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en el que la sal de metal alcalino es la sal de potasio.

14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el (S)-5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2- piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol se convierte en la sal de potasio en la presencia de una fuente de potasio seleccionada de hidróxido de potasio metanólico, metóxido de potasio metanólico o hidróxido de potasio etanólico.

15. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 14, en el que la fuente de magnesio es hexahidrato de cloruro de magnesio o sulfato de magnesio.

16. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 15, en el que la conversión en la sal de magnesio se lleva a cabo en ausencia de una base orgánica.

17. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 16, en el que la conversión en la sal de magnesio se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado de metanol, alcohol desnaturalizado, alcohol isopropílico o dimetilformamida.

18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la Forma II del 5-metoxi-2-[[(4-metox¡-3,5-dimet¡l-2- piridinil)-metil]tio]-1 H-benzimidazol se prepara por cristalización o recristalización del 5-metoxi-2-[[(4-metox¡-3,5-

dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-benzimidazol bruto en acetato de etilo a una temperatura que varía de 50 a 60 0C, enfriando y aislando la Forma II del 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]tio]-1H-benzimidazol.