Método de tratamiento de la esofagitis eosinofílica.

El uso de un dispositivo de parche para la piel que comprende una composición que comprende un alérgeno que provoca una reacción inmunitaria cutánea,

en la preparación de una composición para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica en un sujeto mediante la aplicación de dicho dispositivo en la piel en condiciones que permiten el contacto entre dicha composición y la piel.

Método de tratamiento de la esofagitis eosinofílica Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de la esofagitis eosinofílica (EE). Más específicamente, la invención se refiere a un nuevo método de tratamiento de EE por vía epicutánea. En especial, el método de la invención comprende aplicar a la piel del sujeto un dispositivo de parche para la piel, que comprende una composición, en condiciones que permitan un contacto entre dicha composición y la piel. La presente invención también se refiere a la utilización de un dispositivo de parche para la piel en la producción de una composición para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica en un sujeto.

Antecedentes de la invención

La esofagitis eosinofílica (EE) se caracteriza por la infiltración del esófago con eosinófilos (1). La EE se ha vuelto cada vez más frecuente en base a los estudios realizados en Estados Unidos, Suiza y Australia (2). Por ejemplo, el aumento de 35 veces desde 2 casos en 1994 a 72 casos en 23 en el Children's Hospital de Filadelfia (3).

Los síntomas de la EE se han descrito como síntomas sugestivos de reflujo gastroesofágico, que no responden a medicamentos para la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Otros síntomas de la EE comprenden disfagia especialmente en adultos jóvenes y retraso del crecimiento en niños (4). La evolución natural se desconoce, pero varios estudios sugieren avance potencial de la enfermedad no tratada. Noel et al. (5) en un estudio retrospectivo de la edad frente a la dolencia principal encontró dificultades en la alimentación en los niños más pequeños (edad media 2, años), vómitos en los niños de más edad (edad media 8,1 años), dolor abdominal en adolescentes (edad media 12, años) y disfagia (edad media 13,4 años) y retención de los alimentos (edad promedio 16,8 años) en los adultos. Un posible análisis de estos datos retrospectivos es una evolución gradual y potencial empeoramiento de los síntomas desde dificultades de alimentación en los bebés a estenosis y retención de los alimentos en adultos como una evolución natural de la enfermedad no tratada. En la población adulta, Straumann et al. (6) no encontró remisión de la enfermedad en su seguimiento de 11 años de 3 adultos.

La causa de la EE está relacionada con la alergia. La mayoría de los pacientes tienen pruebas de hipersensibilidad de alérgenos alimentarios y aeroalérgenos, según se ha definido por las respuestas de la prueba de punción cutánea, los resultados de RAST, o ambos; sin embargo, sólo una minoría tiene antecedentes de anafilaxia alimentaria, lo que indica distintos mecanismos en comparación con la activación clásica de mastocitos/basófilos mediada por IgE. Los mecanismos inmunitarios implicados en EE aún no están claros. Se ha demostrado que IL5 y eotaxina aumentan la migración de eosinófilos a la mucosa intestinal. Por lo tanto, las respuestas inmunitarias en EE se caracterizan por un aumento de la producción de citocinas asociadas a Th2 en respuesta tanto a los alérgenos alimentarios como a los ambientales. EE y la dermatitis atópica (DA) comparten características comunes, incluidas la infiltración de eosinófilos, la desgranulación de eosinófilos y la hiperplasia de células epiteliales escamosas, lo que sugiere que los mecanismos patogénicos comunes pueden ser operativos.

EE se define por la aparición de altos niveles de eosinófilos (> 2-24 eosinófilos/campo de gran potencia) en la mucosa esofágica asociados a una extensa hiperplasia epitelial. Los eosinófilos se encuentran tanto en el esófago proximal como en el distal. Además, los tejidos de esófago de pacientes con EE muestran mucosa engrosada con hiperplasia de la capa basal y alargamiento papilar. EE se ha asociado a la dismotilidad esofágica, y la causa de los trastornos motores no está clara, pero la activación y desgranulación de eosinófilos se ha asumido como una causa posible. Los estudios radiológicos y endoscópicos han demostrado muchas conclusiones, como por ejemplo las estenosis, anillos de la mucosa, ulceraciones, pápulas blanquecinas y pólipos.

La evaluación de EE incluye una evaluación de la alergia extendida en busca de sensibilización alimentaria y por aeroalérgenos ya sea mediante pruebas de punción cutánea o RAST y la exclusión de la ERGE, así como otras causas de eosinófilos en el esófago. Un estudio reciente ha sugerido que la evaluación de la sensibilización por proteínas de los alimentos mediante pruebas de parche para la piel retardadas aumenta la identificación de alergia a los alimentos en comparación con las pruebas de punción cutánea solas. Es de destacar que la presencia de ERGE no excluye el diagnóstico de EE o alergia a los alimentos, lo que demuestra la importancia de una evaluación de la alergia a los alimentos en estos pacientes.

Los alimentos más frecuentes identificados en la población con EE por la utilización de la prueba de punción cutánea y prueba de parche para atopia son la leche, huevos, el trigo, la soja y los cacahuetes.

Los aeroalérgenos más frecuentes implicados en la aparición de EE son los pólenes y los ácaros del polvo doméstico (APD).

Una prueba de anulación del antígeno específico de alimentos se indica a menudo para pacientes con EE atópica, y si no es satisfactoria o prácticamente difícil (cuando los pacientes están sensibilizados a muchos alérgenos), se propone una dieta consistente en una fórmula elemental. Curiosamente, se ha demostrado que una dieta elemental con frecuencia mejora los síntomas y reduce el número de eosinófilos en las muestras de biopsia de esófago en

pacientes con EE primaria (subtipos alérgica o no alérgica). Los pacientes con dietas elementales requieren con frecuencia la colocación de un tubo de gastrostomia para conseguir la ayuda calórica adecuada. Los glucocortlcoldes (generales o tópicos) también se han utilizado con resultados satisfactorios. Los esteroides generales se utilizan para los empeoramientos agudos, mientras que los esteroides tópicos se utilizan para proporcionar control a largo plazo. En un estudio abierto no controlado, la flutlcasona tópica se ha demostrado que disminuye los niveles de eosinófilos y células CD8+ en el esófago proxlmal y distal. Sin embargo, se ha informado de que algunos pacientes tratados con fluticasona tópica tenían candldlasls esofágica.

Parece que EE necesita tratamiento prolongado similar al del asma alérgica. Aunque la evolución natural de la EE no se ha seguido ampliamente, no es raro que los niños con EE tengan un padre con unos antecedentes de larga duración de estenosis esofágicas. De hecho, en algunos casos, el examen de extensiones de biopsias esofágicas de dichos padres revela la presencia de larga duración de EE. Por lo tanto, es probable que EE crónica, si no se trata, puede convertirse en cicatrización y disfunción esofágica progresiva. El riesgo de tener esofagitis de Barrett, especialmente en pacientes con coexistencia de EE y GERD, no se ha determinado, pero es sin duda motivo de preocupación. Además, los pacientes con EE tienen un mayor riesgo para el desarrollo de otras formas de enfermedades del aparato digestivo, y por lo tanto se justifica la vigilancia rutinaria de todo el tubo digestivo por endoscopla.

Por lo tanto, la EE es una enfermedad esofágica grave que se produce con mayor frecuencia en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Se trata actualmente evitando alimentos y con cortlcoldes.

A pesar de los prometedores resultados publicados con la ¡nmunoterapla subcutánea (ITSC), este método ya no se utiliza en la alergia a los alimentos debido al alto nivel de efectos secundarios graves o episodios adversos (EA). Ahora los autores prefieren la vía oral, es decir, Inducción de tolerancia oral específica (ITOE) o ¡nmunoterapla oral (ITO), utilizando dosis orales crecientes y horarios variables (desde una semana a por lo menos 1 año o más) o la técnica sublingual (TSL). Estos métodos son prometedores y su eficacia ha sido ya probada. Sin embargo, en EE, la vía oral no se ha probado. Además, podría causar un empeoramiento de la EE debido al contacto de la mucosa esofágica con el alérgeno.

Por consiguiente, hay necesidad de un nuevo método para el tratamiento de EE que es seguro, eficaz y bien tolerado por los pacientes.

Compendio de la invención

La presente Invención proporciona un nuevo método de tratamiento de EE. Más específicamente, la invención presenta, por primera vez, que se puede conseguir inmunoterapia eficiente de EE por vía epicutánea. La presente invención demuestra que una aplicación del dispositivo de parche para la piel según la invención provoca una disminución muy sustancial de la... [Seguir leyendo]

1. El uso de un dispositivo de parche para la piel que comprende una composición que comprende un alérgeno que provoca una reacción inmunitaria cutánea, en la preparación de una composición para el tratamiento de la esofagitis eosinofílica en un sujeto mediante la aplicación de dicho dispositivo en la piel en condiciones que permiten el contacto entre dicha composición y la piel.

2. El uso según la reivindicación 1, en donde la aplicación de dicho dispositivo de parche para la piel a la piel provoca una disminución de la infiltración eosinofílica en el esófago y el intestino del sujeto.

3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en donde dicho sujeto padece alergia a uno o más alérgenos alimentarios y/o aeroalérgenos.

4. El uso según la reivindicación 1 a 3, en donde dicho alérgeno es un alérgeno alimentario o respiratorio, o una combinación de los mismos.

El uso de la reivindicación 4, en donde el alérgeno se selecciona a partir de leche, huevo, trigo, soja, cacahuetes, polen y ácaros del polvo doméstico.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se aplican más de un alérgeno sobre la piel mediante uno o más dispositivos de parche, por separado, sucesiva o simultáneamente.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el alérgeno está en forma anhidra.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho método implica una aplicación repetida del dispositivo de parche para la piel.

9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición contiene además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un dispositivo de parche para la piel que comprende una composición que comprende un alérgeno que provoca una reacción inmunitaria cutánea, para su uso en el tratamiento de la esofagitis eosinofílica en un sujeto por aplicación epicutánea del dispositivo en la piel de un sujeto con sensibilidad a dicho alérgeno.

11. El dispositivo de parche para su uso según la reivindicación 1, en donde el dispositivo de parche es un dispositivo de parche oclusivo y el alérgeno está en forma anhidra y se adhiere al parche mediante fuerzas electrostáticas.

12. El dispositivo de parche según la reivindicación 1 u 11, que comprende uno o más alérgenos, seleccionados de leche, huevos, trigo, soja, cacahuetes, polen y ácaros del polvo doméstico.

13. Un dispositivo de parche para la piel que comprende una composición que comprende un alérgeno que provoca una reacción inmunitaria cutánea, para su uso en la prevención o la reducción del riesgo de esofagitis eosinofílica en un sujeto alérgico por aplicación epicutánea del dispositivo en la piel de dicho sujeto.