Tratamiento de la esclerosis múltiple con laquinimod.

Laquinimod para el uso en la reducción de la tasa de recaídas y/o la reducción de la acumulación de discapacidad física según se determinan por el tiempo hasta la progresión confirmada de la enfermedad en un paciente humano con esclerosis múltiple recurrente-remitente

, en donde el laquinimod se prepara para ser administrado en un régimen de dosificación de 0,6 mg al día de laquinimod.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/001759.

Solicitante: TEVA PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD..

Nacionalidad solicitante: Israel.

Dirección: 5 BASEL STREET P.O. BOX 3190 49131 PETAH TIQVA ISRAEL.

Inventor/es: TARCIC,NORA, BAR-ZOHAR,DAN, KOFLER,DINA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K45/06 (Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/16 (Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA > CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES... > Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales... > A01N43/42 (condensados con ciclos carbocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4704 (2-Quinolonas, p. ej. carboestirilo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/136 (que tienen el grupo amino unido directamente al ciclo aromático, p. ej. benzamina)

PDF original: ES-2548999_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Tratamiento de la esclerosis múltiple con laquinimod Antecedentes

La esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurológica que afecta a más de 1 millón de personas en el mundo. Es la causa más común de discapacidad neurológica en jóvenes y adultos de mediana edad y tiene un importante impacto físico, psicológico, social y financiero sobre los sujetos y sus familias, amigos y organismos responsables de la asistencia sanitaria. (EMEA Guideline, 2006)

Generalmente, se supone que la MS está mediada por algún tipo de proceso autoinmunitario posiblemente activado por una infección y superpuesto a una predisposición genética. Es una afección inflamatoria crónica que daña la mielina del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés). La patogénesis de la MS se caracteriza por la infiltración de células T autorreactivas procedentes de la circulación dirigidas contra antígenos de mielina hacia el CNS. (Bjartmar, 2002) Además de la fase inflamatoria en la MS, se produce pérdida axonal tempranamente en el curso de la enfermedad y puede ser extensiva a lo largo del tiempo, conduciendo al desarrollo posterior de un deterioro neurológico progresivo y permanente y, frecuentemente, discapacidad grave. (Neuhaus, 2003) Síntomas asociados con la enfermedad incluyen fatiga, espasticidad, ataxia, debilidad, perturbaciones de la vejiga urinaria y el intestino, disfunción sexual, dolor, temblores, manifestaciones paroxísticas, deterioro visual, problemas psicológicos y disfunción cognltlva. (EMEA Guideline, 2006)

Diversos estadios y/o tipos de la enfermedad MS se describen en Múltiple Sclerosis Therapeutics. (Duntiz, 1999) Entre ellos, la esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS, por sus siglas en inglés) es la forma más común en el momento del diagnóstico inicial. Muchos sujetos con RRMS tienen un curso recurrente-remitente inicial durante 5-15 años, que a continuación avanza hacia el curso de enfermedad MS progresiva secundaria (SPMS, por sus siglas en inglés). Las recaídas resultan de la inflamación y la desmielinización, mientras que la restauración de la conducción nerviosa y la recuperación está acompañada por resolución de la inflamación, redistribución de los canales de sodio sobre axones desmlellnlzados y remlellnlzaclón. (Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000)

En abril de 2001, un grupo Internacional asociado con the National MS Society of America recomendó criterios de diagnóstico para la esclerosis múltiple. Estos criterios se han conocido como los criterios de McDonald. Los criterios de McDonald hacen uso de técnicas de MRI y pretenden reemplazar a los criterios de Poser y los más antiguos criterios de Schumacher. (McDonald, 2001) Los criterios de McDonald fueron revisados en marzo de 2005 por una comisión internacional. (Polman, 2005)

Se sugiere la intervención con terapia modificadora de la enfermedad en estadios recurrentes de la MS para reducir y/o prevenir la neurodegeneración acumulativa. (Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999) Actualmente existen seis medicaciones modificadoras de la enfermedad aprobadas para el uso en la MS recurrente (RMS, por sus siglas en inglés), que incluye RRMS y SPMS. (The Disease Modifying Drug Brochure, 2006) Éstas incluyen interferón B 1-a (Avonex® y Rebif®), interferón B 1-b (Betaseron®), acetato de glatiramer (Copaxone®), mitoxantrona (Novantrone®) y natalizumab (Tysabri®). Se cree que la mayoría de ellas actúan como inmunomoduladores. Se cree que la mitoxantrona y el natalizumab actúan como inmunosupresores. Sin embargo, los mecanismos de acción de cada una solo se han elucidado parcialmente. En algunos sujetos se usan inmunosupresores o agentes citotóxicos después del fallo de las terapias convencionales. Sin embargo, la relación entre cambios de la respuesta inmunitaria inducidos por estos agentes y la eficacia clínica en la MS está lejos de establecerse. (EMEA Guideline, 2006).

Otros enfoques terapéuticos incluyen un tratamiento sintomático que se refiere a todas las terapias aplicadas para mejorar los síntomas provocados por la enfermedad (EMEA Guideline, 2006) y el tratamiento de recaídas agudas con corticosteroides. Aunque los esteroides no afectan al curso de la MS a lo largo del tiempo, pueden reducir la duración y la gravedad de los ataques en algunos sujetos.

Laquinimod

El laquinimod sódico es un nuevo compuesto sintético con alta bioestabilidad oral, que se ha sugerido como una formulación oral para el tratamiento de la MS. (Polman, 2005; Sandberg-Wollhelm, 2005)

Los estudios han mostrado que el laquinimod reduce el desarrollo de lesiones detectadas por MRI activas en la MS recurrente. (Polman, 2005) Sin embargo, la significación clínica de la reducción de lesiones cerebrales detectadas por MRI sola todavía no está establecida. Aunque las lesiones detectadas por MRI se usan como la medida de las consecuencias primarias en algunos estudios, otros han sugerido que la correlación entre las anormalidades detectadas por MRI y la actividad clínica de la enfermedad en pacientes con RRMS es débil y que tal medida se debe usar como consecuencias secundarias más que como marcadores indirectos de las respuestas clínicas. (Rudick, 1999; Miki, 1999; Barkhof, 1999) Por otra parte, según organismos reguladores farmacéuticos tales como la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, por sus siglas en inglés), la correlación entre resultados de MRI y consecuencias clínicas no ha resultado ser suficientemente fuerte para aceptar los resultados de MRI como un criterio de valoración indirecto validado en estudios esenciales. Por lo tanto, según la EMEA, el parámetro de eficacia importante para los experimentos clínicos es la acumulación de discapacidad y la tasa de recaídas (para la

RRMS). (EMEA Guideline, 2006) Así, la tasa de recaídas y la progresión de la discapacldad son los Indicadores actualmente aceptados de la eficacia de un tratamiento para la RRMS, pero éstos no se han establecido previamente para el laquinimod.

La guía de experimentos clínicos para la MS de la EMEA indica además que la tasa de recaídas anual en la RRMS habitualmente es baja y que, generalmente, la progresión de la discapacidad lleva años. Por consiguiente, los estudios confirmatorios con productos destinados a modificar el curso de la enfermedad deben ser a gran escala y suficientemente prolongados para tener una proporción sustancial de pacientes que sufren recaídas o que muestran progresión de la discapacidad. Dos años se considera la duración mínima para demostrar eficacia. (EMEA Guideline, 2006)

Por otra parte, la bibliografía existente alcanzaba diferentes conclusiones en cuanto a la dosis eficaz de laquinimod para el tratamiento de la MS. Se observó que la dosis oral de 0,3 mg/día reducía el desarrollo de lesiones detectadas por MRI activas en la MS recurrente (que incluye RRMS y SPMS) en un estudio (Polman, 2005), mientras que otro estudio mostraba que la misma dosis no tenía efecto sobre MRI ni clínico en comparación con el placebo. (Comí, 2007)

Compendio de la invención

Se divulga en la presente el hallazgo de que la administración de una dosis oral diaria de 0,6 mg de laquinimod reduce la tasa de recaídas y la progresión de la EDSS así como reduce la actividad de la enfermedad verificada por MRI en la esclerosis múltiple recurrente-remitente.

La presente invención proporciona un método para reducir la tasa de recaídas en un paciente humano con esclerosis múltiple recurrente-remitente, comprendiendo el método administrar oralmente al paciente laquinimod o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una dosis diaria de 0,6 mg de laquinimod a fin de reducir de ese modo la tasa de recaídas.

La presente invención también proporciona un método... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Laquinimod para el uso en la reducción de la tasa de recaldas y/o la reducción de la acumulación de discapacidad física según se determinan por el tiempo hasta la progresión confirmada de la enfermedad en un paciente humano con esclerosis múltiple recurrente-remitente, en donde el laquinimod se prepara para ser administrado en un régimen de dosificación de 0,6 mg al día de laquinimod.

2. Laquinimod para el uso según la reivindicación 1, en donde el tiempo hasta la progresión confirmada de la enfermedad se mide mediante la puntuación de la escala expandida del estado de dlscapacldad de Kurtzke (EDSS).

3. Laquinimod para el uso según las reivindicaciones 1 o 2, para reducir la acumulación de discapacidad física en un paciente que tiene una puntuación de la EDSS de 0-5,5.

4. Laquinimod para el uso según las reivindicaciones 1 o 2, para reducir la acumulación de discapacidad física en un paciente que tiene una puntuación de la EDSS de 5,5 o más.

5. Laquinimod para el uso según la reivindicación 3, en donde la progresión confirmada de la enfermedad es un Incremento de 1 punto de la puntuación de la EDSS.

6. Laquinimod para el uso según la reivindicación 4, en donde la progresión confirmada de la enfermedad es un Incremento de 0,5 puntos de la puntuación de la EDSS.

7. Laquinimod para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en donde el tiempo hasta la progresión confirmada de la enfermedad se incrementa en 20-60%.

8. Laquinimod para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el laquinimod está en la forma de laquinimod sódico.

9. Laquinimod para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, como una monoterapia para la esclerosis múltiple recurrente-remitente.

10. Laquinimod para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, como una terapia adyuvante con otro tratamiento para la esclerosis múltiple recurrente-remitente.

11. Laquinimod para el uso según la reivindicación 10, en donde el otro tratamiento para la esclerosis múltiple recurrente-remitente es la administración de interferón I3 1-a, interferón I3 1-13, acetato de glatiramer, mitoxantrona o natalizumab.

12. Laquinimod para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde el laquinimod se prepara para uso diario durante un período de más de 24 semanas.

13. Laquinimod para el uso según la reivindicación 12, en donde el laquinimod se prepara para uso diario durante un período de 24 meses o más.

14. Laquinimod para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el laquinimod se prepara como una forma farmacéutica de dosificación unitaria oral que comprende 0,6 mg de laquinimod.