Enantiómeros de derivados benzoheteroepínicos y su uso como agentes anticancerígenos.

Enantiómeros de compuestos benzoheteroepínicos, más concretamente (R)-9-[1-(p-nitrobencénsulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina y (S)-9-[1-(p-nitrobencénsulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina. La invención también se refiere al uso como medicamentos, más preferiblemente para el tratamiento de diversos tipos de neoplasias.

Enantiómeros de derivados benzoheteroepínicos y su uso como agentes anticancerígenos.

La presente invención se refiere a enantiómeros de derivados benzoheteroepínicos y a su uso como medicamentos. Por tanto, la presente invención se englobaría en el campo de la medicina.

Estado de la técnica

En los últimos años se han realizado importantes esfuerzos no sólo en cuanto al conocimiento de los mecanismos moleculares responsables de la progresión tumoral, sino también en la predicción del desarrollo de la enfermedad y en la identificación de posibles dianas moleculares para la terapia. Con el auge de la bioinformática y la biología molecular, se han desarrollado nuevas técnicas que permiten analizar las modificaciones globales del genoma y del proteoma de las células tumorales. La detección mediante estas técnicas de las modificaciones génicas y proteicas inducidas por nuevos fármacos antitumorales, permiten caracterizar las dianas potenciales de estos compuestos y el conocimiento más certero de cuál es el mecanismo de acción de los mismos. La profundización en los mecanismos de regulación de estos eventos apoya el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas basadas en el diseño racional de nuevos agentes antitumorales selectivos frente a sus dianas moleculares.

El conocimiento de las rutas moleculares que estimulan la proliferación celular en los tumores ha conducido a las identificaciones tanto del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, en inglés) como del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF, en inglés) como componentes clave que están implicados en la regulación de la proliferación tumoral y de la angiogénesis, respectivamente. La inhibición doble de las rutas de señalización molecular, tales como la del EGFR como la del VEGF, puede solucionar el problema de la resistencia a fármacos (MDR, en inglés) y fomentar la sinergia (Naumov et al., Clin. Cancer Res., 2009, 15, 3484-3494). Hay un total de una decena de publicaciones científicas que afrontan la problemática de la inhibición doble de EGFR y de VEGF, y todas se concentran en el período 2004-2010, lo que apoya el carácter innovador de esta aproximación terapéutica. Los fármacos utilizados son estructuras derivadas de 4-anilinoquinazolinas, tales como el gefitinib y erlotinib, y anticuerpos monoclonales tal como el trastuzumab, utilizados solos o en combinación con otros fármacos.

Por otro lado, numerosos medicamentos empleados en clínica se administran en forma de racémicos, que es una mezcla al 50:50 de los dos enantiómeros. Sin embargo, para esta doble actividad sinérgica en cáncer únicamente se han utilizado dos fármacos enantioméricamente puros: a) el (-)-gosipol, que es un polifenol derivado de la planta del algodón (género Gossypium, familia Malvaceae) (Mohammad et al., Pancreas, 2005, 31, 317-324); y b) AEE788, producto sintético preparado por Novartis (Sasaki et al., Neoplasia, 2007, 9, 1066-1077). Este derivado AEE788 presenta la estructura básica de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, que puede considerarse un bioisostero de la unidad de quinazolina, presente en las moléculas anteriormente comentadas, gefitinib y erlotinib.

Por otro lado, en la solicitud de patente internacional WO2010/018268 se describen mezclas racémicas y sus usos en el tratamiento de cáncer; en concreto se describe la (RS)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina.

Por tanto, existe la necesidad de encontrar compuestos eficaces y con gran capacidad de inhibir tanto EGFR como VEGF.

Descripción de la invención

La presente invención se desarrolla a partir de unos compuestos racémicos descritos en la solicitud de patente internacional WO2010/018268, y entre ellos (RS)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina (ACG-812bF3). La presente invención proporciona los dos enantiómeros de este nuevo prototipo tetracíclico, con inhibición doble del EGFR y del VEGF, con producción de un elevado nivel de apoptosis en células tumorales y además, sin manifestación de toxicidad aguda ni crónica.

Mediante los estudios realizados por los inventores, se establecen las dianas moleculares y rutas de señalización específicas de actuación de los compuestos (RS)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina (ACG-812bF3), y de sus enantiómeros (E1 y E2) sobre diversos tipos de cánceres.

Además, los inventores consiguen la resolución del racémico (RS)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina (ACG-812bF3) en sus dos enantiómeros (R) (E1) y el (S) (E2) como se muestra en el ejemplo 1 de la presente invención.

Y mediante los ensayos descritos en la presente invención, se:

- demuestra la baja o nula toxicidad in vitro e in vivo respectivamente de dichos compuestos sobre células normales no tumorales (ver ejemplo 7), y

- establecen nuevos y potentes compuestos inhibidores de tirosín quinasas que están sobreexpresadas en la mayoría de los cánceres (ver ejemplos 2 y 3) y que están relacionadas con la proliferación, la migración y la angiogénesis tumoral.

También, en los estudios realizados por los inventores se describe la actividad de los compuestos objeto de la invención para inducir la parada en la síntesis de proteínas a través de la fosforilación del factor de traducción elF2α e inducir apoptosis en ausencia de p53 funcional.

En suma, los inventores han podido demostrar que, sorprendentemente, los enantiómeros (R)-9-[1-(p-nitrobencen- sulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina y (S)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina, aislados o en cualquiera de sus mezclas no racémicas, son agentes antitumorales significativamente más potentes que la mezcla racémica de dichos enantiómeros (ejemplo 2, tablas 1 y 2).

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a las formas (R)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina, (S)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina y cualquiera de sus mezclas no racémicas (a partir de ahora compuestos de la invención).

Por "mezclas no racémicas" se entiende en la presente invención a mezclas de los dos enantiómeros (R y S) en una proporción diferente al 50:50, por ejemplo pero sin limitarse a 51:49, 55:45, 75:25, 90:10, 95:5 ó 99:1.

En otra realización preferida el compuesto es de fórmula (S)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina.

En una realización preferida, el compuesto es de fórmula (R)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina.

Por compuestos de la invención, también nos referimos a sus sales, preferiblemente aceptables farmacéuticamente o de forma sustancialmente pura. Por sal farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, compuestos que tengan un nivel de pureza aceptable farmacéuticamente exceptuando aditivos farmacéuticos normalmente considerados como tales como diluyentes, vehículos y que no incluyan material que se considere tóxico en niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para los fármacos son preferiblemente entre un 50% y más preferiblemente un 70% y aún más preferentemente el 90%. En una realización preferente de la presente invención el nivel de pureza está alrededor del 95% de pureza respecto al compuesto de la invención o sus sales.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante uno o más de estos procedimientos:

(i) hacer reaccionar el compuesto de la invención con el ácido deseado

(ii) convertir una sal del compuesto de la invención en otro, mediante reacción con un ácido apropiado o mediante una columna de intercambio iónica adecuada.

Las dos reacciones se llevan a cabo típicamente en solución.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de la lista que comprende (R)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina, (S)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina y cualquiera de sus mezclas no racémicas.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde dichos compuestos se encuentran en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

3. Compuesto de fórmula (S)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina.

4. Compuesto de fórmula (R)-9-[1-(p-nitrobencensulfonil)-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]-2,6-dicloro-9H-purina.

5. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5 en forma sólida oral, preferiblemente comprimidos, cápsulas o granulados.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, en forma parental, preferiblemente intravenosa.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que además comprende otro principio activo.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.

10. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

11. Uso según la reivindicación 10, donde el cáncer es de mama, colon, colorrectal, melanoma, pulmón, páncreas y síndromes mieloproliferativos.