Empleo de glicosaminoglicanos tales como p.ej. Heparina para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como COPD.

Uso de un glicosaminoglicano o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para facilitar el aclaramiento de moco de las vías aéreas centrales y periféricas de un sujeto humano con limitación crónica del flujo aéreo

(CAL) que presenta hipersecreción de moco, en el que el citado glicosaminoglicano o la sal tienen un peso molecular medio de 12 a 18 kilodáltones.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2003/000663.

Solicitante: OCKHAM BIOTECH LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: MANOR FARM SWANWICK LANE SWANWICK HAMPSHIRE SO31 7HA REINO UNIDO.

Inventor/es: SHUTE,JANIS KAY, DR.CONWAY,JOY H, HOCKEY,PETER MOREY, CARROLL,MARY PATRICIA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K9/00 (Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/72 (para fumar o inhalar)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/12 (Aerosoles; Espumas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/727 (Heparina; Heparano)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/46 (Hidrolasas (3))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/36 (Polisacáridos; Sus derivados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/726 (Glicosaminoglicanos, es decir mucopolisacáridos (sulfato de condroitina, sulfato de dermatano A61K 31/737))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/737 (Polisacáridos sulfatados, p. ej. sulfato de condroitina, sulfato de dermatano (A61K 31/727 tiene prioridad))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/728 (Acido hialurónico)

PDF original: ES-2315479_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Empleo de glicosaminoglicanos tales como p.ej. heparina para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como COPD.

Campo del invento

El presente invento se refiere a la fabricación de medicamentos para tratar la limitación crónica del flujo aéreo del pulmón.

Antecedentes del invento

La limitación crónica del flujo aéreo (CAL; del inglés, chronic airflow limitation) es una enfermedad mundial común. La mayoría de los individuos con CAL son fumadores o han sido fumadores, y se piensa que esto es una de las causas primarias del estado. Sin embargo, no todos los que padecen CAL son fumadores, y también se cree que la exposición a contaminantes y/o a ciertos productos químicos inhalados puede ser un factor que contribuya al desarrollo de la CAL.

En la actualidad, la CAL sólo se trata en sus fases más avanzadas usando una diversidad de broncodilatadores tales como agonistas β2 y agentes anticolinérgicos. Una proporción de quienes padecen CAL responde a esteroides tales como glucocorticosteroides. Los tratamientos existentes para la CAL son generalmente considerados sólo parcialmente eficaces, y no se cree que detengan la progresiva decadencia de la función pulmonar. Un factor desafortunado es que la CAL sólo se diagnostica en sus fases últimas, momento en que la decadencia de la función pulmonar está ya bien avanzada.

La única intervención reconocida para la CAL que en la actualidad ha demostrado modificar la enfermedad es la cesación de la acción de fumar. Dejar de fumar sólo puede enlentecer la progresiva decadencia de la función pulmonar hallada en la CAL. Se cree que puede continuar la inflamación incluso después de haber dejado de fumar y que la inflamación existente, y en particular las células inflamatorias presentes en el pulmón, pueden causar la liberación de mediadores inflamatorios que prolonguen o incluso amplifiquen la inflamación existente. Además, el dejar de fumar es a menudo difícil para quienes padecen CAL, algunos de los cuales no dejan de fumar en absoluto o vuelven a fumar más tarde. Por término medio, menos de la tercera parte de los pacientes es capaz de abandonar los cigarrillos incluso con ayuda.

El Documento US 6.077.683 trata de un método para la síntesis de heparina desulfatada y al uso de la misma para la inhibición de elastasa y catepsina.

Rao et al. (1990) , American Review of Respirator y Disease 142 (2) : 407-412, se refieren a polisacáridos sulfatados que evitan el enfisema y el daño pulmonar agudo inducidos por elastasa de leucocitos humanos en hámsteres.

Frommherz et al. (1991) , Advances in Experimental Medicine and Biology, 161-165, Springer Press, se refieren al efecto de glicosaminoglicanos sulfatados sobre la inhibición de la elastasa de neutrófilos por el inhibidor de alfa-1-proteinasa.

El Documento WO 99/06025 se refiere a métodos y composiciones para tratar enfermedades inflamatorias y reacciones alérgicas de fase tardía.

Sumario del invento

En consecuencia, el presente invento proporciona el uso de un glicosaminoglicano o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para facilitar el aclaramiento de moco de las vías aéreas centrales y periféricas de un sujeto humano con limitación crónica del flujo aéreo (CAL) que presenta hipersecreción de moco, en que el citado glicosaminoglicano o su sal tienen un peso molecular medio de 12 a 18 kilodáltones. Se prefiere especialmente el uso de heparina. También se prefiere particularmente el uso de la administración por inhalación y/o intranasalmente.

Breve descripción de las figuras

Figura 1

Efecto de agentes mucolíticos sobre el esputo de CAL (n = 3)

Como se describe en el Ejemplo 1, se homogeneizó esputo de CAL y se añadió un mucolítico en una cantidad de 10% en volumen/peso. Se llevó a cabo un mezclamiento usando una aguja de calibre 19. Se añadieron glóbulos fluorescentes modificados con carboxilato a la muestra de esputo en una relación 1:1 (volumen/peso) . Tras revolvimiento con formación de remolinos, se añadieron 20 μl de muestra a cada pocillo superior de una microcámara de Boy den. Los pocillos superiores e inferiores de la cámara estaban separados por un filtro de policarbonato de 8 μm, y los pocillos inferiores contenían 25 μl de disolución salina tamponada con fosfato (PBS; del inglés, phosphate buffered saline) . Se centrifugó la cámara durante 5 minutos a 1000 rpm para eliminar las burbujas de aire antes de una incubación a 37ºC, 900 rpm, durante 4 horas en la oscuridad. Después de la incubación, se desmontó la cámara y se midió la fluorescencia de la disolución de los pocillos inferiores. En el gráfico superior se muestran los resultados para PBS, heparina, DNasa y sulfato de dextrano (un testigo no glicosaminoglicano) . En el gráfico inferior se muestran los resultados para una mezcla de los sulfatos de condroitina A y C.

Figura 2

Formación de imágenes de DNA por microscopía de fuerzas atómicas (AFM; del inglés, atomic force microscopy)

Como se describe en el Ejemplo 2, se trató DNA de timo de ternera (0, 1 mg/ml) con heparina (0, 1 mg/ml) y se llevó a cabo una AFM al aire bajo condiciones ambientales usando un microscopio de sonda de barrido TopoMetrix TMX2000 (ThermoMicroscopes, Bicester, Reino Unido) . La Imagen A muestra DNA no tratado y la Imagen B muestra DNA tratado con heparina.

Figura 3

Formación de imágenes de DNA por microscopía de fuerzas atómicas (AFM)

Más micrografías de fuerzas atómicas de DNA (100 μg/ml) tratado con heparina en concentraciones menores. La Imagen A muestra los resultados para DNA no tratado; la Imagen B para DNA tratado con 0, 1 μg/ml de heparina; la Imagen C para DNA tratado con 1 μg/ml de heparina; y la Imagen D para DNA tratado con 10 μg/ml de heparina.

Descripción detallada del invento

El trastorno de la limitación crónica del flujo aéreo (CAL) es un estado progresivamente incapacitante que a menudo es fatal. Es una de las causas más frecuentes de mortalidad en adultos. El presente invento proporciona diversos medicamentos para el tratamiento de quienes padecen CAL. Estos medicamentos comprenden un glicosaminoglicano o una sal del mismo. El glicosaminoglicano o su sal tendrán un peso molecular medio de 12 a 18 kilodáltones.

Sujetos tratados

Los medicamentos del presente invento van a ser usados para tratar a sujetos que padecen CAL o presentan riesgo de desarrollar CAL. Típicamente, el sujeto será un ser humano pero, como se discute más adelante, puede ser un animal vertebrado. La CAL es un estado morboso caracterizado por una limitación del flujo aéreo que no es totalmente reversible. Normalmente, la limitación del flujo aéreo es tanto progresiva como asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos. En particular, aunque no exclusivamente, la CAL está asociada con la acción de fumar.

Para los fines del presente invento, la CAL puede ser definida como un estado en el que hay una decadencia progresiva de la función pulmonar, teniendo el sujeto afectado un FEV1 inferior al 80% del previsto para un individuo de esa edad/raza y/o altura, y/o que presenta una relación FEV1/FVC inferior a 70%. En una realización especialmente preferida, el sujeto que se va a tratar tendrá un FEV1 inferior al 75% del previsto.

Típicamente, la reducción del FEV1 sólo es parcialmente reversible. En particular, la reducción del FEV1 sólo es parcialmente reversible... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un glicosaminoglicano o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para facilitar el aclaramiento de moco de las vías aéreas centrales y periféricas de un sujeto humano con limitación crónica del flujo aéreo (CAL) que presenta hipersecreción de moco, en el que el citado glicosaminoglicano o la sal tienen un peso molecular medio de 12 a 18 kilodáltones.

2. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el sujeto humano tiene un FEV1 del 10 al 75% del valor previsto.

3. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 1 ó 2, en el que el sujeto padece una infección bacteriana o vírica.

4. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el moco contiene DNA genómico extracelular.

5. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el glicosaminoglicano o la sal fisiológicamente aceptable comprende unidades repetitivas de disacárido de fórmula general (1)

(1) - [A-B]-

en la que:

cada A es igual o diferente y representa un grupo de fórmula (i) o (ii)


en las que:

- uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro es -CO2H, -SO3H o -CH2OR en que R es hidrógeno o -SO3H;

- uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es -OR en que R es hidrógeno o -SO3H;

- uno de R5 y R6 es hidrógeno y el otro es -OH;

- * representa un enlace directo a un átomo de hidrógeno o un grupo B adyacente; y

- ** representa un enlace directo a un grupo B adyacente;

cada B es igual o diferente y representa un grupo de fórmula (iii) o (iv) :


en las que:

- uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es -CH2OH o -CH2OSO3H;

- uno de R9 y R10 es hidrógeno y el otro es -NHAc, -NH2 o -NHSO3H;

- uno de R11 y R12 es hidrógeno y el otro es -OH o -OSO3H;

- indica un enlace con cualquier orientación estereoquímica;

- * representa un enlace directo a un átomo de hidrógeno o un grupo A adyacente; y

- ** representa un enlace directo a un grupo A adyacente;

o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

6. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el glicosaminoglicano es sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina C, heparina, sulfato de heparina, heparano, sulfato de heparano, un derivado de cualquiera de los mismos o una mezcla de dos cualesquiera de los mismos.

7. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se usa la sal sódica de heparina o sulfato de heparina.

8. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el glicosaminoglicano o la sal:

(a) tiene un peso molecular medio de 14 a 18 kDa;

(b) tiene actividad anticoagulante; y/o

(c) no ha sido sometido a fragmentación ni/o despolimerización.

9. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento es:

(a) administrado por medio de inhalación, intranasalmente y/o por medio de instilación;

(b) un polvo seco;

(c) para tratar a un sujeto que tiene un FEV1 que es del 20 al 50% del valor previsto para un sujeto equivalente que no padece CAL; y/o

(d) para uso en la reducción del taponamiento por moco.

10. Un uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el sujeto es o ha sido un fumador.

11. Un glicosaminoglicano o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para uso en la facilitación del aclaramiento de moco de las vías aéreas centrales y periféricas de un sujeto humano con limitación crónica del flujo aéreo (CAL) que presenta hipersecreción de moco, en que el citado glicosaminoglicano o la sal tienen un peso molecular medio de 12 a 18 kilodáltones.