Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de los trastornos por déficit de atención.

Uso de droxidopa, o un éster, amida, sal, o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma,

en lafabricación de un medicamento para tratar un trastorno por déficit de atención.

Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de los trastornos por déficit de atención

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud se dirige al uso de droxidopa, sola o en combinación con uno o más componentes adicionales, para el tratamiento de los trastornos por déficit de atención.

ANTECEDENTES

Droxidopa es un precursor de aminoácido sintético conocido de noradrenalina que se convierte directamente en noradrenalina mediante la acción de la dopa decarboxilasa (DDC) . Droxidopa se usa generalmente para tratar la hipotensión ortostática (OH) y se puede clasificar como un agente antiparkinsoniano; sin embargo, se han observado 15 múltiples actividades farmacológicas con droxidopa, que incluyen las siguientes: (1) se convierte directamente en 1noradrenalina mediante la acción de la L-aminoácido decarboxilasa aromática, que está ampliamente distribuida en un cuerpo vivo, y de esta manera tiene un efecto de reponer la noradrenalina; (2) tiene permeabilidad limitada a través de la barrera hematoencefálica en el cerebro; (3) recupera específicamente las funciones nerviosas activadas por la noradrenalina que han disminuido en el sistema nervioso central y periférico; y (4) muestra diversas acciones,

como noradrenalina, mediante los receptores de adrenalina en diversos tejidos.

Los trastornos del ánimo forman una categoría de problemas de salud mental que incluye todos los tipos de depresión y se denominan algunas veces trastornos afectivos. Los tipos más comunes de trastornos del ánimo incluyen: trastorno depresivo mayor, que se define como un periodo de al menos dos semanas de un ánimo 25 deprimido o irritable o una disminución notable en el interés o placer en las actividades usuales, junto con otros signos de un trastorno del ánimo, distimia (trastorno distímico) , que se define como un ánimo deprimido o irritable de grado bajo crónico durante al menos un año; depresión maníaca (trastorno bipolar) , que se define como al menos un episodio de un ánimo deprimido o irritable y al menos un periodo de un ánimo maníaco (persistentemente elevado) ; trastorno del ánimo debido a una dolencia médica general (tal como cáncer, lesiones, infecciones, y enfermedades médicas crónicas) , que puede desencadenar síntomas de depresión; y trastorno del ánimo inducido por sustancias, en el que los síntomas de depresión están presentes debido a los efectos de la medicación, drogodependencia, exposición a toxinas, u otras formas de tratamiento.

Dependiendo de la edad y del tipo de trastorno del ánimo presente, una persona puede presentar diferentes síntomas de depresión. Los siguientes son los síntomas más comunes de un trastorno del ánimo, sin embargo cada individuo puede experimentar los síntomas de manera diferente. Los síntomas pueden incluir: sensaciones persistentes de tristeza; sensaciones de desesperanza o de impotencia; tener baja autoestima; sensaciones inadecuadas; culpa excesiva; sensaciones de desear la muerte; pérdida de interés en las actividades usuales o las actividades que se disfrutaron alguna vez; dificultad con las relaciones; perturbaciones del sueño; cambios en el

apetito o el peso; disminución de la energía; dificultades en la concentración; una disminución en la capacidad de tomar decisiones; pensamientos o intentos de suicidio; dolencias físicas frecuentes (es decir, dolor de cabeza, dolor de estómago, fatiga) ; huida o amenaza de huida lejos del hogar; hipersensibilidad al fracaso o al rechazo; e irritabilidad; hostilidad, o agresión. En los trastornos del ánimo, estas sensaciones parecen ser más intensas que lo que una persona puede normalmente sentir de tiempo en tiempo, y estas sensaciones tienden a continuar durante 45 un periodo de tiempo o interfieren con el interés de un individuo por la familia, amigos, comunidad, o trabajo.

Actualmente están disponibles diversos tratamientos para los trastornos del ánimo. Los ejemplos de tratamientos actuales incluyen medicaciones antidepresivas, psicoterapia y terapia de familia. Se utilizan normalmente tres tipos principales de medicación para tratar la depresión; tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de la 50 serotonina (SSRI) e inhibidores de la monoamina oxidasa (inhibidores MAO) . Se sabe que las tres clases de medicaciones tienen diversos grados de eficacia de un paciente a otro. Además, se sabe que las tres clases de medicaciones producen efectos secundarios indeseables variables. Se estima que aproximadamente 44 millones de americanos experimentan un trastorno mental cada año, y que las enfermedades mentales están entre las dolencias más comunes que afectan hoy en día la salud. De acuerdo con esto sigue existiendo una necesidad en la técnica de 55 composiciones farmacéuticas adicionales útiles en el tratamiento de los trastornos del ánimo, particularmente, de la depresión.

El trastorno del sueño abarca una amplia gama de dolencias, que incluyen la apnea del sueño (periodos breves en los que se duerme durante los cuales se para la respiración) , insomnio (que incluye dificultades para conciliar el sueño o permanecer dormido, despertando demasiado temprano, o percepción inadecuada del estado del sueño) , narcolepsia (una necesidad irresistible de dormir, en el que el ataque de sueño que dura desde aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 30 minutos se produce durante las horas del despertar) , y síndrome de las piernas inquietas (una incomodidad en las piernas, sentida a menudo mientras se está intentando dormir, que puede incluir,

sensación de hormigueo, o sensación de pinchazos, que se puede aliviar moviendo o estimulando las piernas. Los trastornos del sueño son a menudo comórbidos con otras dolencias, tales como depresión, fibromialgia, y síndrome de fatiga crónica.

La narcolepsia, en particular, es conocida por afectar adversamente la capacidad de funcionar un individuo en la vida diaria. Esta dolencia se puede clasificar con el término más amplio de hipersomnia, que abarca condiciones de ataques de sueño adicionales, tales como la hipersomnia idiopática, la hipersomnia recurrente, y la hipersomnia resultante de una dolencia médica. El “ataque de sueño” común con la narcolepsia puede producirse en cualquier momento, tal como mientras se trabaja, se lleva a cabo una conversación, o incluso conduciendo un coche. Los cuatro síntomas clásicos de narcolepsia son un sueño excesivo durante el día, cataplejía (breves episodios repentinos de debilidad muscular o parálisis producidos por emociones fuertes tales como risas, cólera, sorpresa, o anticipación) ; parálisis del sueño (parálisis producida tras quedarse dormido o al despertar) ; y alucinaciones hipnagógicas (imágenes oníricas vívidas que se producen al comienzo del sueño) . Se pueden producir perturbaciones en el sueño nocturno, que incluyen sacudidas y vueltas en la cama, movimientos espasmódicos de piernas, pesadillas y despertares frecuentes.

No existe cura conocida para la narcolepsia, pero alguna evidencia sugiere que la dolencia puede estar vinculada a anomalías en la irrigación sanguínea en el cerebro. Véase Joo y col., Neuroimage (2005) , 28 (2) : p. 410-416. Una somnolencia excesiva durante el día se trata normalmente con fármacos estimulantes, tales como metilfenidato (por ejemplo, RITALIN®) , dextroanfetamina (por ejemplo., DEXTROSTAT® o DEXEDRINE®) , metanfetamina (DESOXYN®) , pemolina (CYLERT®) , mazindol (SANOREX®) , así como el modafinilo estimulante "no estimulante" (PROVIGIL®) . La cataplejía y otros síntomas del sueño REM se tratan a menudo con medicaciones antidepresivas tales como venlafaxina (EFFEXOR®) , fluoxetina (PROZAC®) , reboxetina (EDRONAX®) , imipramina (TOFRANIL®) , despiramina (NORPRAMIN® o PERTOFRAN®) , protriptilina (TRIPTIL® o VIVACTIL®) , y atomoxetina (STRATERRA®) . En el mejor de los casos, las medicaciones conocidas reducen los síntomas, pero no los eliminan por completo. Además, dichos tratamientos farmacéuticos tienen a menudo efectos secundarios indeseables. De esta manera, sigue habiendo una necesidad en la técnica de composiciones farmacéuticas adicionales útiles en el tratamiento de los trastornos del sueño, en particular la narcolepsia.

El insomnio se describe normalmente como la dificultad para iniciar y/o mantener el sueño, pero el término se utiliza algunas veces para indicar cualquiera y todas las etapas y tipos de pérdida del sueño. La dolencia descrita mediante el término insomnio puede realmente abarcar múltiples tipos de pérdida del sueño. El insomnio de comienzo del sueño (conocido también como síndrome de la fase de sueño retrasada) es un trastorno en el que el episodio de sueño principal se retrasa en relación... [Seguir leyendo]

1. Uso de droxidopa, o un éster, amida, sal, o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno por déficit de atención. 5

2. Uso de la reivindicación 1, en el que droxidopa, o un éster, amida, sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, se combina con uno o más agentes activos adicionales.

3. Uso de la reivindicación 2, en el que uno o más agentes activos adicionales se formulan en la misma 10 composición farmacéutica con droxidopa.

4. Uso de la reivindicación 2, en el que uno o más agentes activos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la DOPA decarboxilasa, compuestos inhibidores de la catecol-Ometiltransferasa, compuestos inhibidores de la colinesterasa, compuestos inhibidores de la monoamina oxidasa,

compuestos inhibidores de la recaptación de la noradrenalina, compuestos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, compuestos antidepresivos tricíclicos, compuestos inhibidores de la recaptación de la serotonina noradrenalina, compuestos inhibidores de la recaptación de la noradrenalina dopamina, antidepresivos noradrenérgicos y serotonérgicos específicos, y sus combinaciones.

5. Uso de la reivindicación 4, en el que la combinación comprende droxidopa o un éster, amida, sal, o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, y un compuesto inhibidor de la DOPA decarboxilasa.

6. Uso de la reivindicación 4, en el que la combinación comprende droxidopa, o un éster, amida, sal, o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, y un compuesto inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa. 25

7. Uso de la reivindicación 4, en el que la combinación comprende droxidopa o un éster, amida, sal, o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, y un compuesto inhibidor de la colinesterasa.

8. Uso de la reivindicación 4, en el que la combinación comprende droxidopa, o un éster, amida, sal, o 30 solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, y un compuesto inhibidor de la monoamina oxidasa.

9. Uso de la reivindicación 4 en el que el compuesto inhibidor de la DOPA decarboxilasa se selecciona entre el grupo que consiste en benserazida, carbidopa, difluorometildopa, α-metildopa, y sus combinaciones, en el que el compuesto inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa se selecciona entre el grupo que consiste en 35 entacapona, tolcapona, nitecapona, y sus combinaciones, en el que el compuesto inhibidor de la colinesterasa se selecciona entre el grupo que consiste en piridostigmina, donepezil, rivastigmina, galantamina, tacrina, neostigmina, metrifonato, fisostigmina, ambenonio, demarcario, tiafisovenina, fenserina, edrofonio, cimserina, y sus combinaciones, y en el que el compuesto inhibidor de la monoamina oxidasa se selecciona entre el grupo que consiste en isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, nialamida, iproniazida, iproclozida,

toloxatona, harmala, brofaromina, benmoxina, 5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina, 5-metoxi-a-metiltriptamina, y sus combinaciones.

10. Uso de la reivindicación 4, en el que el uno o más agentes activos adicionales se selecciona entre el grupo que consiste en atomoxetina, reboxetina, viloxazina, maprotilina, bupropion, radafaxina, fluoxetina, paroxetina,

citalopram, escitalopram, fluvoxamina, sertralina, amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, despiramina, dibenzepina, dosulepina, doxepina, imipramina, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina.

11. Uso de la reivindicación 4, en el que la combinación comprende droxidopa, o un éster, amida, sal, o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, un compuesto antidepresivo tricíclico, y un tercer agente activo 50 seleccionado entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la DOPA decarboxilasa, compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, compuestos inhibidores de la colinesterasa, compuestos inhibidores de la monoamina oxidasa, compuestos inhibidores de la recaptación de la noradrenalina, compuestos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, compuestos inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina, compuestos inhibidores de la recaptación de noradrenalina dopamina, antidepresivos noradrenérgicos y

serotonérgicos específicos, y sus combinaciones.

12. Uso de la reivindicación 4, en el que la combinación comprende droxidopa, o un éster, amida, sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma, un compuesto inhibidor de la DOPA decarboxilasa, y un tercer agente activo seleccionado entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa, compuestos inhibidores de la colinesterasa, compuestos inhibidores de la monoamina oxidasa, compuestos inhibidores de la recaptación de la noradrenalina, compuestos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, compuestos antidepresivos tricíclicos, compuestos inhibidores de la recaptación de serotonina noradrenalina, compuestos inhibidores de la recaptación de noradrenalina dopamina, antidepresivos noradrenérgicos y

serotonérgicos específicos, y sus combinaciones.

13. Uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la droxidopa está en la forma de una mezcla enantioméricamente enriquecida en el isómero L-treo.