Dispositivos y aplicaciones médicas de polímeros polihidroxialcanoato.

Un implante médico biocompatible para la sujeción, la fijación, el apoyo, la reparación o el refuerzo de tejido blando, comprendiendo el implante una composición del copolímero de poli

(4-hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) depirogenado, en el que la composición del copolímero de poli(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato), comprende opcionalmente aditivos que alteran la estabilidad química del polímero,

en el que el copolímero de poli(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) tiene un peso molecular medio ponderal en el intervalo entre 10.000 y 10.000.000 Dalton,

en el que el implante se selecciona entre el grupo consistente en agentes de relleno y de carga adecuados en la cirugía plástica para rellenar defectos o como un material aumentador de volumen del esfínter para el tratamiento de la incontinencia de adultos, válvulas para venas, estructuras de soporte de médula ósea, dispositivos de aumento del ligamento, injertos de ligamentos y tendones, sustitutos de injerto de hueso, placas óseas, sistemas de recubrimiento óseo, sustitutos de la piel, sustitutos durales, hemostatos, implantes de células oculares, jaulas de fusión espinal, dispositivos de regeneración de menisco, injertos vasculares, válvulas cardíacas, grapas de sutura; dispositivos de reparación meniscal; remaches; tachuelas; tornillos interferenciales; mallas quirúrgicas, incluyendo mallas quirúrgicas en forma de un tapón de malla o para implantes de tejido blando para el refuerzo de tejido blando, para la reducción de defectos fasciales, para un parche de tráquea u otro órgano, para la restauración de órganos, para material de injerto dural, para vendajes de heridas o quemaduras, o para un tampón hemostático; tirantes; clavos ortopédicos;

dispositivos de reparación de cartílagos articulares; guías nerviosas, dispositivos de reparación de tendones, dispositivos de reparación de defectos septales auriculares, parches cardiovasculares para injertos de parches vasculares, parches intracardiacos o para el cierre de parches tras la endarterectomía; y parches de reparación para la reparación de defectos de la pared abdominal y torácica, inguinales, paracolostómicos, hernias ventrales, paraumbilicales, escrotales o femorales, para reforzar el colgajo muscular, para reforzar líneas de grapas e incisiones largas, para la reconstrucción del suelo pélvico, para la reparación del prolapso rectal o vaginal, para refuerzos de sutura y grapas, o para reparación urinaria o de la vejiga.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10075553.

Solicitante: METABOLIX, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 21 ERIE STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WILLIAMS, SIMON, F., MARTIN, DAVID, P., SKRALY,FRANK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K45/00 (Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES... > A61L27/00 (Materiales para prótesis o para revestimiento de prótesis (prótesis dentales A61C 13/00; forma o estructura de las prótesis A61F 2/00; empleo de preparaciones para la fabricación de dientes artificiales A61K 6/02; riñones artificiales A61M 1/14))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES... > Materiales para otros artículos quirúrgicos > A61L31/16 (Materiales biológicamente activos, p. ej. sustancias terapéuticas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > UTILIZACION DE SUSTANCIAS INORGANICAS U ORGANICAS... > C08K5/00 (Utilización de ingredientes orgánicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > DIAGNOSTICO; CIRUGIA; IDENTIFICACION (análisis de... > Instrumentos, dispositivos o procedimientos quirúrgicos,... > A61B17/58 (para osteosíntesis, p. ej. placas, tornillos o similares (A61B 17/14, A61B 17/16 tienen prioridad))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE;... > PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN... > Preparación de compuestos orgánicos que contienen... > C12P7/62 (Esteres de ácidos carboxílicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES... > Materiales para prótesis o para revestimiento de... > A61L27/18 (obtenidos de otro modo que no sea mediante reacciones en las que sólo participan enlaces insaturados carbono-carbono)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES... > Materiales para otros artículos quirúrgicos > A61L31/06 (obtenidos de otro modo que no sea mediante reacciones en las que sólo participan enlaces insaturados carbono-carbono)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES... > Materiales para sutura quirúrgica o para ligar los... > A61L17/12 (glicólico o láctico)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > COMPOSICIONES DE COMPUESTOS MACROMOLECULARES (composiciones... > Composiciones de poliésteres obtenidos por reacciones... > C08L67/04 (Poliésteres derivados de ácidos hidroxicarboxílicos, p. ej. lactonas (C08L 67/06 tiene prioridad))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES... > Aspectos químicos de vendas, apósitos o compresas... > A61L15/64 (especialmente adaptados para ser reabsorbibles en el interior del cuerpo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES... > Materiales para otros artículos quirúrgicos > A61L31/14 (Materiales caracterizados por su función o por sus propiedades físicas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > COMPUESTOS MACROMOLECULARES OBTENIDOS POR REACCIONES... > Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones... > C08G63/06 (derivados a partir de ácidos hidroxicarboxílicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES... > Materiales para prótesis o para revestimiento de... > A61L27/58 (Materiales al menos parcialmente reabsorbibles por el organismo)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PROCEDIMIENTOS O APARATOS PARA ESTERILIZAR MATERIALES... > A61L17/00 (Materiales para sutura quirúrgica o para ligar los vasos sanguíneos)
  • A61F2/84
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > FILTROS IMPLANTABLES EN LOS VASOS SANGUINEOS; PROTESIS;... > Filtros implantables en los vasos sanguíneos; Prótesis,... > A61F2/07 (Injertos stent)

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Fragmento de la descripción:

Dispositivos y aplicaciones médicas de polímeros polihidroxialcanoato Campo de la Invención

La invención presente se refiere en general a los copolímeros de poli(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) ("P4HB-CO-PHA"), así como a los usos médicos y la aplicación de estos materiales.

Antecedentes de la Invención

En el área médica se ha desarrollado un número de polímeros degradables que se descomponen in vivo en sus monómeros respectivos en un plazo de semanas o de unos pocos meses. A pesar de la disponibilidad de estos polímeros sintéticos biodegradables, existe una necesidad de desarrollar polímeros degradables que puedan extender aún más el alcance de las propiedades disponibles, particularmente las propiedades mecánicas.

Los polihidroxialcanoatos son poliésteres naturales termoplásticos y pueden procesarse mediante técnicas tradicionales de polímeros para su uso en una enorme gama de aplicaciones, incluyendo el empaque de bienes de consumo, el forro de los pañales desechables y las bolsas de basura, alimentos y productos médicos. Los esfuerzos iniciales se enfocaban en las aplicaciones de moldeado, en particular para el empaque de bienes de consumo tales como botellas, recipientes de cosméticos, plumas y soportes de pelotas de golf. Las Patentes U.S. números 4826493 y 4880592 describen la producción de películas de poli((R)-3-hdroxibutirato) ("PHB") y poli((R)-3-hidroxibutirato-co-(R)-3- hidroxivalerato ("PHBV") y su uso como refuerzo de la parte posterior de los pañales. La Patente U.S. n°. 5292860 describe la producción del copolímero

poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxihexanoato) y el uso de estos polímeros para fabricar la película del refuerzo de la parte posterior de pañales y otros elementos desechables. Los materiales del refuerzo de la parte posterior de los pañales y otros materiales para la confección de artículos de higiene personal, biodegradables o reciclables, a partir de copolímeros PHB diferentes del PHBV se describen en los documentos PCT WO 95/20 614, WO 95/20 621, WO 95/23 250, WO 95/20 615, WO 95/33 874, WO 96/08 535, y las Patentes U.S. 5 502 116, 5 536 564 y 5 489 470.

Una de las propiedades más útiles de los PHAs que los distingue rápidamente de los polímeros derivados de la petroquímica es su biodegradabilidad Producidos naturalmente a través de las bacterias del suelo, los PHAs se degradan mediante exposición subsiguiente a estas mismas bacterias en suelos, abonos o sedimentos marinos. La biodegradación de los PHAs depende de un número de factores, tales como la actividad microbiana del ambiente y el área superficial del elemento. También son factores importantes la temperatura, el pH, el peso molecular y la cristalinidad. La biodegradación comienza cuando los microorganismos comienzan a crecer sobre la superficie de las enzimas de excreción y plásticas que descomponen el polímero en unidades monoméricas de hidroxiácidos, que son entonces asimiladas por los microorganismos y utilizadas como fuentes de carbono para su crecimiento. En ambientes aeróbicos los polímeros se degradan a dióxido de carbono y agua, mientras que en ambientes anaeróbicos los productos de degradación son dióxido de carbono y metano (Williams & Peoples, CHEMTECH, 26:38-44 (1996)). Mientras que se considera ampliamente que el mecanismo para la degradación de PHAs en el ambiente es la vía del ataque enzimático y puede ser relativamente rápido, el mecanismo de degradación in vivo en general se entiende que involucra el ataque hidrolítico simple sobre los enlaces éster de los polímeros, en los que pueden o no mediar las proteínas. A diferencia de los polímeros que contienen 2-hidroxiácidos tales como el ácido poliglicólico y el ácido poliláctico, los polihidroxialcanoatos normalmente están compuestos por 3-hidroxiácidos y, en ciertos casos 4-, 5-, y 6- hidroxiácidos. Los enlaces éster derivados de estos hidroxiácidos son menos susceptibles en general a la hidrólisis que los enlaces éster derivados de los 2-hidroxiácidos.

Los investigadores han desarrollado procesos para la producción de una gran variedad de PHAs y se han incorporado a polímeros alrededor de 100 monómeros diferentes en condiciones de fermentación controlada (Steinbüchel & Valentín, FEMS Microbiol. Lett., 128:219-28 (1995)). Actualmente hay sólo dos composiciones de PHA disponibles comercialmente: PHB y PHBV. Debido a la gran diversidad de sus composiciones, pueden producirse PHAs con una gama de propiedades físicas (Steinbüchel & Valentín, FEMS Microbiol. Lett., 128:219-28 (1995)). Los PHAs disponibles comercialmente, PHB y PHBV, representan sólo un pequeño componente de los conjuntos de propiedades disponibles en los PHAs. Por ejemplo, la elongación a rotura de los PHBs se encuentra entre 4 y 42 %, mientras que la misma propiedad en el caso del poli(4-hidroxibutirato) ("P4HB") es de alrededor del 1000 % (Saito & Doi, Int. J. Biol. Macromol. 16: 99-104 (1994)). De forma similar, los valores del módulo de Young y la fuerza de tracción para los PHB y PHBV son de 3,5 a 0,5GPa y de 40 a 16 Mpa respectivamente (para incrementar el contenido HV a 25 % mol.), en comparación con 149 MPa y 104 Mpa respectivamente para P4Hb (Saito & Doi, Int. J. Biol. Macromol. 16: 99-104 (1994)).

Los PHB y PHBV han sido estudiados extensamente para su uso en aplicaciones biomédicas, en adición a su uso comercial como un reemplazo biodegradable de resinas de productos sintéticos. Estos estudios abarcan desde usos potenciales en liberación sostenida (véanse por ejemplo., Koosha, et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 6:117-30 (1989) and Pouton & Akhtar, Adv. Drug Delivery Rev., 18:133-62 (1996)), al uso en la formulación de pastillas, suturas quirúrgicas, vendajes, polvos lubricantes, vasos sanguíneos, bastidores de apoyo de tejido, implantes quirúrgicos para

unir partes tubulares del cuerpo, placas de fijación de fracturas óseas y otros usos ortopédicos, tal como se describen en el documento PCT WO 98/51 812. Los vendajes hechos de PHB se presentan en el documento G.B. 216 354 de Webb, et al. El uso de PHB y PHBV para la preparación de una lámina porosa, flexible bioreabsorbible para la separación de tejidos y la estimulación de su regeneración en tejido blando dañado, constituye un avance del desarrollo médico descrito en el documento EP 754 467 A1 de Bowald et. A., y en el documento EP 349 505 AD. También hay informes que describen el uso de PHBV para apoyar el crecimiento celular (Rivard, et al., J Appl. Biomat., 6:65-68 (1995)).

Además de la biocompatibilidad, también a menudo se desea que el dispositivo médico implantado se degrade luego que ha sido cumplida su función primaria. El PHB y PHBV son los únicos PHAs probados como implantes médicos hasta la fecha que han mostrado períodos de degradación in vivo muy prolongados, de más de un año para el PHB (Duvernoy, et al. Thorac. Cardiovasc. Surgeon 43:271-74 (1995); Malm, et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 104:600-07 (1992). Para muchas aplicaciones, no es deseable este tiempo de degradación tan largo ya que la persistencia del polímero en el lugar de curación de la herida puede llevar a una respuesta inflamatoria crónica en el paciente. Se ha visto que los parches de PHB de degradación lenta utilizados para regenerar tejido arterial desarrollan una respuesta macrófaga a largo plazo (de más de dos años) (Malm, et al.,. Eur. Surg. Res. 26:298-308 (1994). Se identificaron los macrófagos como involucrados en la degradación de los implantes de PHB y esta respuesta macrófaga a largo plazo parece indicar la presencia de un material de partículas persistente, de lenta degradación, que se origina a partir del implante. Aunque un parche de PHB utilizado para la reparación del pericardio no pudo ser detectado bajo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un implante médico biocompatible para la sujeción, la fijación, el apoyo, la reparación o el refuerzo de tejido blando, comprendiendo el implante una composición del copolímero de poli(4-hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) depirogenado, en el que la composición del copolímero de poli(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato), comprende opcionalmente aditivos que alteran la estabilidad química del polímero,

en el que el copolímero de poli(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) tiene un peso molecular medio ponderal en el intervalo entre 10.000 y 10.000.000 Dalton,

en el que el implante se selecciona entre el grupo consistente en agentes de relleno y de carga adecuados en la cirugía plástica para rellenar defectos o como un material aumentador de volumen del esfínter para el tratamiento de la incontinencia de adultos, válvulas para venas, estructuras de soporte de médula ósea, dispositivos de aumento del ligamento, injertos de ligamentos y tendones, sustitutos de injerto de hueso, placas óseas, sistemas de recubrimiento óseo, sustitutos de la piel, sustitutos durales, hemostatos, implantes de células oculares, jaulas de fusión espinal, dispositivos de regeneración de menisco, injertos vasculares, válvulas cardíacas, grapas de sutura; dispositivos de reparación meniscal; remaches; tachuelas; tornillos interferenciales; mallas quirúrgicas, incluyendo mallas quirúrgicas en forma de un tapón de malla o para implantes de tejido blando para el refuerzo de tejido blando, para la reducción de defectos fasciales, para un parche de tráquea u otro órgano, para la restauración de órganos, para material de injerto dural, para vendajes de heridas o quemaduras, o para un tampón hemostático; tirantes; clavos ortopédicos; dispositivos de reparación de cartílagos articulares; guías nerviosas, dispositivos de reparación de tendones, dispositivos de reparación de defectos septales auriculares, parches cardiovasculares para injertos de parches vasculares, parches intracardiacos o para el cierre de parches tras la endarterectomía; y parches de reparación para la reparación de defectos de la pared abdominal y torácica, inguinales, paracolostómicos, hernias ventrales, paraumbilicales, escrotales o femorales, para reforzar el colgajo muscular, para reforzar líneas de grapas e incisiones largas, para la reconstrucción del suelo pélvico, para la reparación del prolapso rectal o vaginal, para refuerzos de sutura y grapas, o para reparación urinaria o de la vejiga.

2. El implante de la Reivindicación 1 en el que la composición del copolímero de poli(4-

hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) es una composición del copolímero de poli(4- hldroxlbutlrato-co-3-hldroxialcanoato.

3. El Implante de la Reivindicación 1, en el que la velocidad de degradación de la composición del copolímero de poli(4-hidroxibutirato)-co-hidroxialcanoato) se controla mediante el incremento de la porosidad de la composición de pol¡(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato).

4. El implante de la Reivindicación 1 en el que la composición del copolímero de

poli(4-hidrox¡butirato-co-hidroxialcanoato) contiene aditivos seleccionados entre el grupo que consta de sustancias hidrófilas, sustancias hidrófobas y recubrimientos que alteran la absorción de agua por parte de la composición.

5. El implantede la Reivindicación 1 que contiene aditivos que alteran la estabilidad química del polímero.

6. El implante de la Reivindicación 5 en el que los aditivos promueven escisión de cadena.

7. El implante de la Reivindicación 5 en el que los aditivos se seleccionan entre el grupo que consta de ácidos, bases, electrófilos, nucleófilos, plastificadores, polímeros, agentes formadores de poros y agentes diseñados para reducir la cristalinidad del polímero.

8. El implante de la Reivindicación 1 que comprende agentes formadores de poros.

9. El implante de la Reivindicación 8 en el que los agentes formadores de poros son partículas liofilizables.

10. El implante de la Reivindicación 8 en el que los agentes formadores de poros absorben agua.

11. Un método para la fabricación de un implante médico biocompatible para la sujeción, la fijación, el apoyo, la reparación o el refuerzo de tejido blando, comprendiendo el implante una composición del copolímero de pol¡(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato),

en el que la composición del copolímero de poli(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) comprende opcionalmente aditivos que alteran la estabilidad química del polímero,

en el que la composición del copolímero de pol¡(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) tiene un peso molecular medio ponderal en el intervalo entre 10.000 y 10.000.000 Dalton, que comprende

proporcionar una composición del copolímero de poli(4- hidroxibutlrato-co-hidroxialcanoato), en el que la composición del copolímero de pol¡(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) comprende opcionalmente aditivos que alteran la estabilidad química del polímero,

en el que la composición del copolímero de pol¡(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) tiene un peso molecular medio ponderal en el intervalo entre 10.000 y 10.000.000 Dalton; y

formar o incorporar la composición del copolímero de pol¡(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) a un implante seleccionado del grupo que consta de: agentes de relleno y de carga adecuados en la cirugía plástica para rellenar

defectos o como material de expansión de esfínter para el tratamiento de la incontinencia de adultos, válvulas para venas, estructuras de soporte de médula ósea, dispositivos de aumento del ligamento, injertos de ligamentos y tendones, sustitutos de injerto de hueso, sustitutos de piel, sustitutos durales, hemostatos, implantes de células oculares, jaulas de fusión espinal, dispositivos de regeneración de menisco, injertos vasculares, válvulas cardíacas, grapas de sutura; dispositivos de reparación meniscal; remaches; tachuelas; tornillos interferenciales; mallas quirúrgicas, incluyendo mallas quirúrgicas en forma de un tapón de malla o para implantes de tejido blando para el refuerzo de tejido blando, para la reducción de defectos fasciales, para un parche de tráquea u otro órgano, para la restauración de órganos, para material de injerto dural, para vendajes de heridas o quemaduras, o para un tampón hemostático; tirantes; clavos ortopédicos; dispositivos de reparación de cartílagos articulares; guías nerviosas, dispositivos de reparación de tendones, dispositivos de reparación de defectos septales atriales, parches cardiovasculares para injertos de parches vasculares, parches intracardiacos o para el cierre de parches tras la endarterectomía; y parches de reparación para la reparación de defectos de la pared abdominal y torácica, inguinales, paracolostómicos, hernias ventrales, paraumbilicales, escrotales o femorales, para reforzar el colgajo muscular, para reforzar líneas de grapas e incisiones largas, para la reconstrucción del suelo pélvico, para la reparación del prolapso rectal o vaginal, para refuerzos de sutura y grapas, o para reparación urinaria o de la vejiga.

12. El implante según la Reivindicación 1, en el que el implante contiene además un agente terapéutico, profiláctico o diagnóstico.

13. El implante según la Reivindicación 12, en el que el agente terapéutico, profiláctico o diagnóstico se selecciona entre el grupo que comprende, genes, oligonucleótidos, ácidos nucleicos, moléculas antisentido, ribozimas, vectores retrovirales para uso en terapia génica, anticuerpos y sus fragmentos, factores de sujeción celular, ligandos de receptores, enzimas, péptidos de adhesión, sacáridos, polisacáridos, medicamentos sintéticos orgánicos o inorgánicos, factores de coagulación sanguínea, inhibidores de coagulación sanguínea, agentes de disolución de coágulos, antígenos para inmunización, hormonas, factores de crecimiento y agentes de diagnóstico detectables mediante rayos X, fluorescencia, imágenes de resonancia magnética, radioactividad, ultrasonido, tomografía computarizada (CT) o tomografía por emisión de positrones (PET).

14. El implante según la Reivindicación 13, en el que: el agente de disolución de coágulos se selecciona entre estreptocinasa y activador plasminógeno de tejidos; el polisacárido es heparina; el oligonucleótido es un oligonucleótido antisentido; el agente diagnóstico detectable por ultrasonido es un gas seleccionado entre aire, oxígeno y perfluorocarbonos.

15. El implante de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el copolímero de pol¡(4- hidroxibutirato-co-hidroxialcanoato) encapsula células o tejido.