DISPOSITIVOS DE SUMINISTRO DE FÁRMACOS DE LIBERACIÓN PROLONGADA.

SE PROPORCIONA UN METODO Y UN DISPOSITIVO PARA EL TRATAMIENTO DE UN ORGANISMO MAMIFERO PARA OBTENER UN EFECTO FISIOLOGICO O FARMACOLOGICO LOCAL O SISTEMICO DESEADO.

EL METODO CONSISTE EN LA ADMINISTRACION DE UN SISTEMA DE DISTRIBUCION DE FARMACOS DE LIBERACION PROLONGADA A UN ORGANISMO MAMIFERO QUE NECESITA ESTE TRATAMIENTO EN UN AREA EN LA QUE SE DESEA LA LIBERACION DE UN AGENTE EFICAZ DE FORMA QUE SE PERMITE EL PASO DEL AGENTE EFICAZ A TRAVES DEL DISPOSITIVO DE MANERA CONTROLADA. EL DISPOSITIVO (1) CONSTA DE UN NUCLEO INTERNO O RESERVORIO (5) QUE CONTIENE EL AGENTE EFICAZ; UNA PRIMERA CAPA DE REVESTIMIENTO (10), QUE ES ESENCIALMENTE IMPERMEABLE AL PASO DEL AGENTE EFICAZ; Y UNA SEGUNDA CAOA DE REVESTIMIENTO (15), QUE ES PERMEABLE AL PASO DEL AGENTE EFICAZ. LA PRIMERA CAPA DE REVESTIMIENTO CUBRE AL MENOS UNA PARTE DEL NUCLEO INTERNO; SIN EMBARGO, AL MENOS UNA PEQUEÑA PARTE DEL NUCLEO INTERNO NO ESTA CUBIERTO POR LA PRIMERA CAPA DE REVESTIMIENTO. LA SEGUNDA CAPA DE REVESTIMIENTO ESENCIALMENTE CUBRE POR COMPLETO LA PRIMERA CAPA DE REVESTIMIENTO Y LA PORCION DEL NUCLEO INTERNO NO CUBIERTA POR ESTA

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a un nuevo dispositivo de suministro de fármacos de liberación prolongada que comprende un núcleo interno o reserva que contiene un agente eficaz en la obtención de un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado, un primer recubrimiento esencialmente impermeable al paso del agente eficaz, y un segundo recubrimiento permeable al paso del agente eficaz. El primer recubrimiento abarca al menos una porción del núcleo interno; sin embargo, al menos una pequeña porción del núcleo interno no está recubierta con la primera capa de recubrimiento. La segunda capa de recubrimiento cubre esencialmente por completo la primera capa de recubrimiento y la porción no recubierta del núcleo interno. La porción del núcleo interno que no está cubierta con la primera capa de recubrimiento permite el paso del agente a la segunda capa de recubrimiento, haciendo posible así una liberación controlada.

Antecedentes de la Invención

A lo largo de los años, se han desarrollado diversos fármacos para facilitar el tratamiento de una gran diversidad de dolencias y enfermedades. Sin embargo, en muchos casos tales fármacos no son susceptibles de ser administrados por vía oral o intravenosa sin riesgo de diversos efectos secundarios perjudiciales.

Por ejemplo, el ganciclovir (GCV) intravenoso es eficaz en el tratamiento de la retinitis CMV en los pacientes de SIDA, pero la toxicidad para la médula ósea limita su utilidad. La incidencia de neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos <1000) durante la terapia intravenosa con GCV oscila entre 30 y 50%. El mantenimiento continuo de la terapia con GCV es necesario para prevenir la progresión o el recrudecimiento de la enfermedad, pero a pesar de la terapia de mantenimiento, un 30 a 50% de los pacientes experimentan un relapso durante el tratamiento. Otros problemas asociados con la administración sistémica de GCV incluyen el riesgo de sepsis relacionada con el mantenimiento de catéteres permanentes y la imposibilidad de recibir terapia simultánea con zidovudina (AZT) que se ha demostrado prolonga la vida y mejora la función inmunitaria en los pacientes de SIDA.

Las inyecciones intravítreas de GCV de 200 a 400 μg administradas una o dos veces por semana han dado como resultado la remisión temporal de la retinitis CMV en los pacientes de SIDA. Las inyecciones intravítreas de GCV pueden proporcionar una mayor concentración intraocular de fármaco que la terapia sistémica y reducir la incidencia de neutropenia. El tratamiento actual de la retinitis CMV en los pacientes de SIDA es claramente subóptimo. El ganciclovir es virustático y por consiguiente la inhibición de la enfermedad requiere la administración de fármaco de mantenimiento.

Debido a los riesgos que imponen ciertos fármacos, los investigadores han desarrollado sistemas para administrar tales fármacos a fin de favorecer el tratamiento de estas dolencias y enfermedades. Muchos de estos sistemas proporcionan una tasa de liberación que reduce la aparición de efectos secundarios perjudiciales.

Un dispositivo de suministro de este tipo es una píldora o cápsula administrada por vía oral que contiene un fármaco encapsulado con diversas capas de una composición que se disuelve durante un periodo de tiempo en el tracto digestivo, produciendo con ello una liberación gradual o lenta del fármaco en el sistema.

Otro tipo de dispositivo para controlar la administración de tales fármacos se produce por recubrimiento de un fármaco con un material polímero permeable al paso del fármaco a fin de obtener el efecto deseado. Tales dispositivos son particularmente adecuados para tratamiento de un paciente en un área local específica sin tener que exponer todo el cuerpo del paciente al fármaco. Esto es ventajoso dado que podrían minimizarse cualesquiera posibles efectos secundarios del fármaco.

Tales sistemas son particularmente adecuados para tratamiento de dolencias que afectan al ojo. Avances para administración de un fármaco a la superficie externa del ojo se describen en la Patente U.S. No. 4.014.335 concedida a Arnold. Arnold describe diversas inserciones oculares que actúan como reserva o reserva de fármaco para liberar lentamente un fármaco en la película lacrimal durante periodos de tiempo prolongados. Estas inserciones están fabricadas de un material flexible polímero que es biológicamente inerte, no alergénico, e insoluble en el fluido de la lágrima. Para iniciar los programas terapéuticos de estos dispositivos, las inserciones oculares se disponen en el fondo de saco entre la esclerótica del globo ocular y el párpado a fin de administrar el fármaco al ojo.

Los dispositivos formados por materiales polímeros que son insolubles en el fluido de la lágrima retienen su forma e integridad durante el curso de la terapia necesaria para servir como reserva de fármaco para administración continua de un fármaco al ojo y los tejidos circundantes a una tasa que no se vea afectada por disolución o erosión del material polímero. Una vez terminado el programa terapéutico deseado, el dispositivo se retira del fondo de saco.

Otro tipo de dispositivo utilizado para liberación prolongada de un fármaco a la superficie externa del ojo, descrito en la Patente U.S. No. 3.416.530, está fabricado con una pluralidad de aberturas capilares que comunican entre el exterior del dispositivo y la cámara interior definida generalmente por una membrana polímera. Si bien estas aberturas capilares en esta construcción son eficaces para liberar ciertos fármacos al ojo, las mismas aportan una complejidad considerable a la fabricación del dispositivo, dado que es difícil controlar el tamaño de dichas aberturas en la fabricación en gran escala utilizando diversos polímeros.

Otro dispositivo, descrito en la Patente U.S. No. 3.618.604, no implica aberturas capilares de este tipo, sino que proporciona en su lugar la liberación del fármaco por difusión a través de una membrana polímera. El dispositivo, en una realización preferida, como se describe en dicha patente, comprende un recipiente herméticamente cerrado que contiene el fármaco en una cámara interna. Sin embargo, como se describe en la Patente U.S. No. 4.014.435, se han identificado ciertos problemas con tales dispositivos, tales como la difícil tarea de cerrar herméticamente los bordes de la membrana para formar el recipiente. Adicionalmente, los estados de estrés y las deformaciones introducidas en las paredes de la membrana por deformación durante la fabricación de dichos dispositivos pueden ser causa de que la reserva se rompa y sufra fugas.

Otro dispositivo de este tipo, descrito en la Patente U.S. No. 4.014.335, comprende un laminante de tres capas que tiene un par de paredes primera y tercera separadas y discretas formadas por un material insoluble en el fluido de la lágrima, estando formada una de las paredes por un material de liberación de fármaco permeable al paso del fármaco, en tanto que la otra pared está formada por un material impermeable al paso del fármaco.

Los sistemas y dispositivos arriba descritos tienen por objeto proporcionar liberación prolongada de fármacos eficaces para el tratamiento de pacientes a un nivel deseado local o sistémico para la obtención de ciertos efectos fisiológicos o farmacológicos. Sin embargo, existen muchas desventajas asociadas con su uso, que incluyen el hecho de que muchas veces es difícil obtener la tasa de liberación del fármaco deseada. La necesidad de un mejor sistema de liberación es especialmente significativa en el tratamiento de la retinitis CMV. Así pues, persiste una necesidad largamente sentida en la técnica de un sistema mejorado para proporcionar liberación prolongada de un fármaco a un paciente a fin de obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado. Adicionalmente, todos estos dispositivos liberan su fármaco en el fluido de la lágrima. Si se requieren niveles relativamente altos en el interno del ojo, tales dispositivos son prácticamente inútiles.

Sumario de la Invención

Por consiguiente, es un objetivo primario de la presente invención proporcionar un dispositivo adecuado para la liberación controlada y prolongada de una composición eficaz para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado.

En una realización, el dispositivo incluye un núcleo interno o reserva que contiene un agente eficaz como se define en la reivindicación 1 para la obtención del efecto deseado.... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de suministro de fármaco de liberación prolongada para implantación quirúrgica en una localización deseada, comprendiendo dicho sistema de suministro de fármaco:

(1) un núcleo o reserva interno que comprende una cantidad eficaz de un agente seleccionado de un anestésico, un agente de supresión del dolor, benzodiazepam, un agente anticáncer, un agente antiinflamatorio, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente que impide el transporte/movilidad de las células, un fármaco antiglaucoma, un modificador de la respuesta inmunológica, un péptido, una proteína, un compuesto esteroidal, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, un antibiótico, un anti-alergénico, un anticongestivo, un agente antialergénico, un miótico, una anti-colinesterasa, un midriático o un simpatomimético; y

(2) una primera capa de recubrimiento, siendo dicha primera capa de recubrimiento impermeable al paso de dicho agente, y cubriendo dicha primera capa de recubrimiento al menos una porción del núcleo interno, en donde al menos una pequeña porción del núcleo interno no está recubierta con dicha primera capa de recubrimiento; y

(3) una segunda capa de recubrimiento permeable al paso de dicho agente, en donde dicha segunda capa de recubrimiento cubre completamente dicha primera capa de recubrimiento y la porción no recubierta del núcleo interno, con lo cual dicho agente es capaz de pasar a través de dicha segunda capa de recubrimiento de una manera controlada.

2. El sistema de suministro prolongado de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual dicha segunda capa de recubrimiento comprende alcohol polivinílico.

3. El sistema de suministro prolongado de fármaco de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual dicho agente eficaz comprende ciclosporina.

20 4. El sistema de suministro prolongado de fármaco de las reivindicaciones 1 a 3 para impartición quirúrgica dentro del cuerpo vítreo del ojo.