Dispositivos médicos que contienen no-tejidos hilados en seco de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros.

Un no tejido que comprende poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo,

en el que el no tejido se obtiene mediante un procedimiento de hilado en seco,

en el que el no tejido comprende fibras finas que tienen un diámetro promedio de aproximadamente 0,01μm a aproximadamente 50 μm, y una resistencia al estallido mayor que 0,0098 N, y

en el que el peso molecular promedio en peso del poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo disminuye menos del 20% durante el procesamiento del polímero o copolímero en el no tejido hilado en seco.

Dispositivos médicos que contienen no-tejidos hilados en seco de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica beneficio de prioridad respecto del documento U.S.S.N. 61/354.994, presentado el 5 15 de junio de 21.

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a composiciones poliméricas que pueden ser procesadas en no- tejidos hilados en seco usando procedimientos continuos. Las composiciones incluyen polímeros o copolímeros que contienen 4-hidroxibutirato, y pueden ser procesadas en no tejidos que tienen alta resistencia al estallido, y 1 conservan el peso molecular del polímero.

Antecedentes de la invención

El poli-4-hidroxibutirato (P4HB) y copolímeros de los mismos se pueden producir usando procedimientos de fermentación transgénica, véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 6.548.569 de Williams y col., y los producen comercialmente, por ejemplo, Tepha, Inc. (Lexington, MA). El poli-4-hidroxibutirato (P4HB, biomaterial 15 TephaFLEX®) es un fuerte polímero termoplástico flexible que, a pesar de su vía biosintética, tiene una estructura relativamente simple.

El polímero pertenece a una clase más amplia de materiales denominados polihidroxialcanoatos (PHAs) que son producidos por numerosos microorganismos (véase, por ejemplo, Steinbüchel A., y col. Diversity of Bacterial 2 Polyhydroxyalkanoic Acids, FEMS Microbial. Lett. 128: 219 - 228 (1995)). Por naturaleza estos poliésteres se producen en forma de gránulos de almacenamiento dentro de células, y sirven para regular el metabolismo de la energía. También son de interés comercial debido a sus propiedades termoplásticas, y su relativa facilidad de producción. En la actualidad se conocen varias vías biosintéticas para producir P4HB.

Succinyl-CoA

1.

HO

NADPH CoA+NAD+

O

O

Este esquema muestra algunas de las rutas biosintéticas conocidas para la producción de P4HB. Las enzimas de las rutas son: 1. Semialdehído succínico deshidrogenasa, 2. 4-hidroxibutirato deshidrogenasa, 3. Diol oxidorreductasa, 4. Aldehido deshidrogenasa, 5. Coenzima A transferasa y 6. PHA sintetasa.

Se ha intentado la síntesis química de P4HB, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular lo suficientemente alto que es necesario para la mayoría de las aplicaciones (véase Hori, Y., y col., Polymer 36: 473 - 475 (1995)) y Houk, y col., J. Org. Chem., 73 (7): 2674 - 2678 (28).

Las patentes de EE.UU. N° 6.245.537, 6.623.748 y 7.244.442 describen procedimientos de fabricación de PHA con poca o ninguna endotoxina que sean adecuados para aplicaciones medidas. Las patentes de EE.UU. N° 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.25, y 7.179.883 describen el uso de PHA para fabricar dispositivos médicos. Los copolímeros de P4HB incluyen 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico (solicitud de patente de EE.UU. N° 23/211131 de Martin y Skraly patente de EE.UU. n° 6.316.262 de Huisman y col., y la patente de EE.UU. n° 6.323.1 de Skraly y col.). Los procedimientos de control del peso molecular de los polímeros de PHA se han divulgado en la patente de EE.UU. N° 5.811.272 de Snell y col.

Los PHA con degradación controlada y degradación in vivo de menos de un año se divulgan en las Patentes de EE.UU. N° 6.548.569, 6.61.764, 6.828.357, 6.867.248 y 6.878.758 de Williams y col. y el documento WO 99/32536 de Martin y col. Se han revisado aplicaciones de los P4HB en Williams, y col., Polyesters, III, 4:91 - 127 (22), y en Martin, y col. Medical Applications of Poly-4-hydroxybutyrate: A Strong Flexible Absorbable Biomaterial, Biochem. Eng. J. 16:97 - 15 (23). También se han divulgado dispositivos médicos y aplicaciones de P4HB en el documento WO /56376 de Williams y col. Varias patentes incluyendo las patentes de EE.UU. 6.555.123, 6.585.994 y 7.25.98 describen el uso de PHA en la reparación y modificación por ingeniería de tejidos.

En la práctica de la cirugía, actualmente existe la necesidad de no-tejidos absorbióles con mejor rendimiento. Estos no-tejidos se pueden usar, por ejemplo, para reparar tejidos blandos, para reforzar estructuras tisulares, para separar tejidos y para servir como andamiaje en la ingeniería de tejidos, incluyendo los andamiajes de regeneración tisú lar guiada. También se pueden usar como como componentes de otros dispositivos. Se ha usado una serie de otros materiales absorbióles para producir no-tejidos para usar en cirugía. Por ejemplo, se han producido no-tejidos a partir de ácido poliglicólico (PLG) o copolímeros que contienen los diferentes ácido láctico. Sin embargo, estos materiales no tienen propiedades ideales para muchos procedimientos y aplicaciones. Los no- tejidos producidos a partir de ácido poliglicólico se descomponen muy rápidamente en muchas aplicaciones y liberan productos de degradación ácida que pueden producir reacciones inflamatorias.

El documento W4/112 de Martin y col. desvela mallas tejidas monofilamento y multifilamento de P4HB producidas al tejer fibras de monofilamentos y multifilamentos de P4HB. El documento WO 9/85823 de Ho, y col. desvela dispositivos médicos que contienen no tejidos soplados en estado fundido de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros de los mismos. En particular, el procedimiento de soplado en estado fundido puede limitar la utilidad de este procedimiento para producir no tejidos, particularmente cuando es necesario para producir dispositivos y telas no tejidas tridimensionales, y aplicar revestimientos de no tejidos en andamiajes u otros materiales. El procedimiento de extrusión en estado fundido provoca una pérdida espectacular en el peso molecular del polímero de tal manera que el peso molecular del polímero en el no tejido soplado en estado fundido es sustancialmente menor que en la alimentación de polímero. El peso molecular inferior del no tejido soplado en estado fundido es una desventaja particular cuando es conveniente mantener la masa y / o las propiedades mecánicas, tales como la resistencia al estallido, in vivo, durante un período prolongado de tiempo, ya que los no tejidos de P4HB con peso molecular más bajo se degradan más rápido que los no tejidos de P4HB con peso molecular más alto.

El documento WO 95/23249 de Noda, y col. desvela telas no tejidas preparadas a partir de otros polihidroxialcanoatos, a saber, poli-3-hidroxibutirato (PHB) y poli-3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato (PHBV), por hilado en seco para uso en aplicaciones no médicas tales como artículos absorbentes desechables, incluyendo pañales, artículos de Incontinencia y compresas higiénicas. Estos materiales, sin embargo, tienen propiedades térmicas y físicas sustanclalmente diferentes al poli-4-hidroxibutirato y copolímeros del mismo. Por ejemplo, P3HB tiene un punto de fusión y temperatura de transición vitrea de aproximadamente 18°C y 1°C, respectivamente, y una elongación al estallido de aproximadamente el 3%, mientras que el P4HB tiene un punto de fusión de 6°C, una temperatura de transición vitrea de aproximadamente -51 °C, y elongación al estallido de alrededor del 1%. Como tal, el P3HB es un polímero frágil que tiene propiedades parecidas a poliestireno, mientras que el P4HB es un polímero fuerte pero extenslble similar al polipropileno de baja densidad. Además, también se ha reseñado que el P3HB y el PHBV se degradan muy lentamente in vivo, con material todavía presente después de 24 meses (Duvernoy, y col. Thorac Cardlovacs. Surgeon, 43: 271 - 274 (1995)), y no son, por lo tanto, muy adecuados para muchas aplicaciones quirúrgicas in vivo.

Es un objeto de la presente Invención proporcionar procedimientos para producir no tejidos hilados en seco de P4HB absorbióle y copolímeros de los mismos que tienen resistencia al estallido relativamente alta, y sin pérdida sustancial de peso molecular del polímero durante el procesamiento.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar procedimientos continuos para la producción de

dispositivos médicos que comprenden no tejidos por hilado en seco, incluyendo los procedimientos para formar dispositivos médicos por medio del revestimiento de otros materiales y andamiajes con no tejidos hilados en seco, y los procedimientos para hilado en seco de P4HB y copolimeros de los mismos en no tejidos sin pérdida sustancial de peso molecular durante el procedimiento de hilado.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar no tejidos hilados en seco que son biocompatibles y pueden ser usados en aplicaciones médicas, por ejemplo, en forma de implantes tales como dispositivos para la reparación de tejidos blandos, sustitución, y regeneración, soporte de tejido temporal,... [Seguir leyendo]

1. Un no tejido que comprende poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, en el que el no tejido se obtiene mediante un procedimiento de hilado en seco,

en el que el no tejido comprende fibras finas que tienen un diámetro promedio de aproximadamente ,1 pm a aproximadamente 5 pm,

y una resistencia al estallido mayor que ,98 N, y

en el que el peso molecular promedio en peso del poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo disminuye menos del 2% durante el procesamiento del polímero o copolímero en el no tejido hilado en seco.

2. El no tejido de la reivindicación 1, en el que el poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo tiene un peso molecular promedio en peso superior a 5 kDa con respecto al poliestireno.

3. El no tejido de la reivindicación 1, en el que el poli-4-hidroxibutirato o copolímero tiene un peso molecular promedio en peso superior a 21 kDa con respecto al poliestireno.

4. El no tejido de la reivindicación 1, en el que el poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo se disuelve en un disolvente volátil, y se inyecta en una corriente acelerada de gas de 1 a 5 psi (6,9 a 3.447 kPa) para formar hebras poliméricas, y las hebras poliméricas se atenúan por el gas a alta velocidad.

5. El no tejido de la reivindicación 1, en el que el no tejido se forma en un dispositivo o es un componente de un dispositivo seleccionado del grupo que consiste en una endoprótesis, injerto de endoprótesis, revestimiento de endoprótesis, dispositivo de suministro de fármacos, dispositivo para soporte temporal de herida o tejido, parche de reparación, andamiajes de ingeniería tisular, membrana de retención, membrana de anti-adherencia, membrana de separación de tejidos, dispositivo de reparación de hernias, revestimiento de dispositivo, parche cardiovascular, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, recubrimiento biocompatible, dispositivo de reparación de manguito rotatorio, dispositivo de reparación de menisco, barrera de adherencia, dispositivo guiado de reparación / regeneración tisular, dispositivo de reparación de cartílago articular, guía de nervio, dispositivo de reparación de tendones, dispositivo de reparación de defecto de tabique intracardiaco, dispositivos de reparación de defectos de tabique auricular y dispositivos de cierre de PFO (foramen oval permeable), dispositivo de cierre del apéndice auricular izquierdo (LAA) , parche pericárdico, agente de relleno, agente de carga, válvula venosa, válvula cardiaca, andamiaje de médula ósea, dispositivo de regeneración de menisco, injerto de ligamento y tendón, implante de células oculares, dispositivo de fusión espinal, dispositivo de creación de imágenes, sustituto de piel, sustituto dural, sustituto de injerto óseo, apósito para heridas, y pinza hemostática.

6. El no tejido de la reivindicación 1, que comprende además un segundo polímero seleccionado del grupo que consiste en un polímero de ácido glicólico, ácido láctico, 1,4-dioxanona, carbonato de trimetileno, caprolactona y combinaciones de los mismos.

7. El no tejido de la reivindicación 1, que comprende además aditivos seleccionados del grupo que consiste en agentes profilácticos; agentes de diagnóstico; agentes terapéuticos; otros polímeros; proteínas; factores de crecimiento; plastificantes; nucleantes; compatibilizadores; porógenos; sustancias radiomarcadas; agentes de formación de imágenes; marcadores radiopacos; agentes de contraste; antioxidantes; tintes; modificadores de la viscosidad; y agentes de control de olor.

8. Un procedimiento de fabricación de un dispositivo médico que comprende poli-4-hidroxibutirato no tejido hilado en seco o copolímero del mismo, en el que el no tejido hilado en seco se obtiene por medio de la introducción de una mezcla de resina líquida a un flujo de una sustancia gaseosa, en el que la mezcla de resina líquida comprende poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo,

en el que el no tejido comprende fibras finas que tienen un diámetro promedio de aproximadamente ,1 pm a aproximadamente 5 pm, y una resistencia al estallido mayor de ,98 N, y

en el que el peso molecular promedio en peso del poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo disminuye menos

del 2% durante el procesamiento del polímero o copolímero en el no tejido hilado en seco,

que comprende la formación del no tejido en un dispositivo o la incorporación del no tejido en un dispositivo.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el dispositivo está formado por el hilado en seco del no tejido a partir de la mezcla de resina líquida directamente sobre un andamiaje u otro sustrato para formar el dispositivo.

1. Un procedimiento de fabricación de un no tejido de poli-4-hidroxibutirato o un copolímero del mismo, que comprende la introducción de una mezcla de resina líquida a un flujo de una sustancia gaseosa, en el que la mezcla de resina líquida comprende poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, para formar un no tejido de

poli-4-hidroxibutirato o un copolímero del mismo.

11. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que las fibras inicialmente permanecen adherentes durante la recogida de la red, y posteriormente se fusionan en sus puntos de cruce.

12. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que las hebras poliméricas extruidas se atenúan por medio de 5 aire a alta velocidad para formar el no tejido.