Un procedimiento para alterar las características de liberación de un dispositivo de administración defármacos mediante una matriz intravaginal,

el procedimiento que comprende la preparación del dispositivo deadministración de fármacos mediante un proceso que comprende las etapas de:

(i)(a) combinar una cantidad superior o igual al 30 % (p/p) de al menos un agente terapéutico con al menos unpolímero elastomérico biocompatible para formar una mezcla para preparar un dispositivo de administración defármacos que presenta unas velocidades de liberación reducidas el día 1 o

(i)(b) combinar menos del 30 % (p/p) de al menos un agente terapéutico con al menos un polímeroelastomérico biocompatible para formar una mezcla para preparar un dispositivo de administración de fármacosque presenta unas velocidades de liberación incrementadas el día 1;

(ii) curar dicha mezcla para formar una matriz polimérica, en la que el polímero elastomérico biocompatible essilicona y la etapa de curación se lleva a cabo a 50 - 100 °C durante 1 - 10 min, opcionalmente durante 1,5 a 5minutos, o la etapa de curación se lleva a cabo a 15 - 25 °C durante 1 - 24 horas; y

(iii) madurar dicha matriz polimérica que retiene la forma en condiciones de temperatura y tiempo suficientespara formar el dispositivo intravaginal de administración de fármacos, en donde dicha etapa de maduración selleva a cabo a 40 - 100 °C durante 2 - 72 horas.

Dispositivos de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a un procedimiento para alterar las características de liberación de dispositivos de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal. Los dispositivos de administración de fármacos intravaginales están diseñados específicamente para uso intravaginal e incluyen comprimidos, pesarios, rollos, anillos y películas para la adhesión al epitelio de la mucosa. Aunque estos últimos sistemas pueden estar basados en polvos comprimidos, hidrogeles, ceras o elastómeros, la presente invención se refiere solamente a dispositivos de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal formados a partir de "elastómeros", como se define a continuación.

Los dispositivos elastoméricos intravaginales de administración de fármacos, diseñados para administrar hormonas sexuales esteroides, son muy conocidos en la materia. Jackanicz (Jackanicz, T. M., Vaginal Contraception: New Developments. Harper and Row, Hagerstown, pp. 201 – 212, 1979) enseña que son posibles tres diseños básicos de dispositivos elastoméricos intravaginales de administración de fármacos, a pesar de que existan variaciones de diseño adicionales. Los tres tipos básicos son el diseño homogéneo, el diseño de cáscara y el diseño central, pero la presente invención se refiere solamente al diseño homogéneo o "de matriz":

a) El diseño homogéneo o "de matriz", en el que el agente (o fármaco) activo (terapéutico) está distribuido de manera homogénea en un sistema elastomérico. Este diseño proporciona una caída de la liberación exponencial (de primer orden) , caracterizada por una liberación del fármaco inicialmente elevada el día 1, conocida como efecto "explosivo", seguido de una velocidad de liberación del fármaco de mantenimiento inferior el día 2 y los días posteriores. Se acepta que este diseño no puede mantener una velocidad de liberación del fármaco sustancialmente constante y controlada, que reconocerán los expertos en la materia como "liberación de orden cero", durante un periodo prolongado.

b) El diseño de cáscara, en el que el agente activo (terapéutico) está contenido en una tira estrecha (o corona) entre un núcleo elastomérico central no medicado y una vaina elastomérica externa y estrecha no medicada que controla la velocidad.

c) El diseño central, en el que el agente activo (terapéutico) está homogéneamente mezclado con un polímero elastomérico para formar un núcleo homogéneo, todo ello rodeado por una vaina elastomérica no medicada que controla la velocidad.

La patente de EE.UU. Nº 4.155.991 describe un anillo vaginal de compuesto que contiene una cantidad segura y eficaz de un medicamento farmacéuticamente activo, que consiste esencialmente en un anillo vaginal de soporte exento de medicamento que consta esencialmente de una resina sintética fisiológicamente aceptable y que presenta una hendidura continua en forma de bolsillo que la rodea a lo largo del borde interior de la superficie anular a lo largo de su plano central adaptada para acoplarse con un segmento interior correspondiente de un anillo vaginal más pequeño que lo rodea y que contiene el medicamento; y un anillo vaginal interior más pequeño que lo rodea y que contiene el medicamento adaptado para acoplarse a la hendidura continua en forma de bolsillo que la rodea en la superficie anular modificada de dicho anillo vaginal de soporte exento de medicamento a lo largo de su plano central y que consta esencialmente de una cantidad segura y eficaz de un fármaco vaginal no iónico y lipófilo farmacéuticamente activo disuelto o suspendido de manera uniforme en una resina elastomérica y entrecruzada de dimetilpolisiloxano lineal LTV.

La patente de EE.UU. Nº 5.188.835 describe un dispositivo intravaginal para su utilización por parte de mujeres hipoestrogénicas que comprende 17-º-estradiol incorporado en una matriz elastomérica de soporte de tal forma que el 17-º-estradiol será liberado de manera continua durante al menos un mes de la matriz elastomérica a una velocidad esencialmente constante de 0, 5 aproximadamente a 25 µg aproximadamente cada 24 horas. La invención descrita también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de mujeres hipoestrogénicas colocando en el cuerpo de la mujer un dispositivo intravaginal medicado que se puede retener, y que libera de manera continua 17-º-estradiol a una velocidad de 0, 5 aproximadamente a 25 µg / 24 horas aproximadamente.

La patente de EE.UU. Nº 4.012.497 describe una composición farmacéutica de liberación sostenida no tóxica en forma de objeto moldeado que tiene una dureza de Shore A de 45 – 70, que consiste esencialmente en una cantidad segura y farmacéuticamente activa de un fármaco lipófilo y no iónico que presenta una constante de disociación inferior a 10-7 y que está olefínica o acetilénicamente insaturado y es soluble en éter, cloroformo o benceno, dicho fármaco que se disuelve o se suspende uniformemente en un elastómero no tóxico dimetilpolisiloxano lineal LTV vulcanizado y dicha composición que se prepara haciendo reaccionar, a una temperatura elevada y en contacto con una cantidad catalítica de un catalizador de vulcanización basado en platino capaz de catalizar la reacción entre una mezcla de los residuos de hidrógeno unidos al silicio y los residuos vinílicos unidos al silicio de dicho fármaco y una composición vulcanizable que consta esencialmente de un polidimetilsiloxano que tiene grupos vinilo en ambos extremos; un copolímero que consta esencialmente de unidades de SiO2, unidades de (CH3) 3•SiO0, 5, unidades de vinil- (CH3) 2•SiO0, 5; y un componente de Si-H reticulante, que consiste esencialmente en unidades de (CH3) 3•SiO0, 5, unidades de (CH3) 2•SiO y unidades de CH3•HSiO.

La patente de EE.UU. Nº 6.103.256 describe un dispositivo intravaginal de administración de fármacos que comprende al menos un agente activo dispersado en una matriz polimérica, en donde la concentración de agente activo en la superficie externa del dispositivo en el momento de su utilización no es sustancialmente superior a la concentración de agente activo en el resto del dispositivo. En particular, se refiere a dichos dispositivos adecuados para la administración de un agente terapéutico tal como un estrógeno y/o un progestágeno, a una velocidad sustancialmente constante durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, en el tratamiento de deficiencias en estrógeno o en un método de contracepción.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un dispositivo de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal cuyo efecto "explosivo" del día 1 se ajusta a voluntad.

Es objeto de una forma de realización preferida de la presente invención proporcionar un dispositivo de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal cuyas características de velocidad de liberación son sustancialmente independientes de la vida útil.

Es objeto adicional de una forma de realización preferida de la presente invención hacer posible la carga de un agente terapéutico (activo) , en lo sucesivo denominada carga del fármaco, superior al 5 % (p/p) con respecto al peso total de la matriz polimérica.

Por consiguiente, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un procedimiento para alterar las características de liberación mediante un procedimiento para la preparación de un dispositivo de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal y, en un segundo aspecto, un dispositivo de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal preparado de esta forma.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a un procedimiento para alterar las características de liberación mediante un proceso para la preparación de un dispositivo de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal, el proceso que comprende las etapas de:

combinar una cantidad superior o igual al 30 % (p/p) de al menos un agente terapéutico con al menos un polímero elastomérico biocompatible para formar una mezcla; para preparar un dispositivo de administración de fármacos que presenta unas velocidades de liberación reducidas el día 1; o combinar menos del 30 % (p/p) de al menos un agente terapéutico con al menos un polímero elastomérico biocompatible para... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para alterar las características de liberación de un dispositivo de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal, el procedimiento que comprende la preparación del dispositivo de administración de fármacos mediante un proceso que comprende las etapas de:

(i) (a) combinar una cantidad superior o igual al 30 % (p/p) de al menos un agente terapéutico con al menos un polímero elastomérico biocompatible para formar una mezcla para preparar un dispositivo de administración de fármacos que presenta unas velocidades de liberación reducidas el día 1 o (i) (b) combinar menos del 30 % (p/p) de al menos un agente terapéutico con al menos un polímero elastomérico biocompatible para formar una mezcla para preparar un dispositivo de administración de fármacos que presenta unas velocidades de liberación incrementadas el día 1;

(ii) curar dicha mezcla para formar una matriz polimérica, en la que el polímero elastomérico biocompatible es silicona y la etapa de curación se lleva a cabo a 50 – 100 °C durante 1 – 10 min, opcionalmente durante 1, 5 a 5 minutos, o la etapa de curación se lleva a cabo a 15 – 25 °C durante 1 – 24 horas; y

(iii) madurar dicha matriz polimérica que retiene la forma en condiciones de temperatura y tiempo suficientes para formar el dispositivo intravaginal de administración de fármacos, en donde dicha etapa de maduración se lleva a cabo a 40 – 100 °C durante 2 – 72 horas.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de curación se lleva a cabo a 60 – 90 °C, durante 1 – 10 minutos, opcionalmente durante 1, 5 a 5 minutos.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento comprende la etapa

(i) (b) de combinar menos del 30 % (p/p) de al menos un agente terapéutico con al menos un polímero elastomérico biocompatible, y en el que el al menos un polímero elastomérico biocompatible es silicona y el al menos un agente terapéutico tiene una solubilidad en aceite de silicona a 25 °C inferior a 0, 1 mg/ml.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento comprende la etapa

(i) (a) de combinar una cantidad superior o igual al 30 % (p/p) de al menos un agente terapéutico con al menos un polímero elastomérico biocompatible, y en que el al menos un polímero elastomérico biocompatible es silicona y el al menos un agente terapéutico tiene una solubilidad en aceite de silicona a 25 °C superior o igual a 0, 1 mg/ml.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, ó 4, en el que la etapa de maduración se lleva a cabo a 40 – 100 °C durante 12 – 30 horas, preferiblemente 16 – 24 horas.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 5, en el que la etapa de maduración se lleva a cabo a 50 – 80 °C durante 2 – 72 horas, preferiblemente durante 12 – 30 horas, más preferiblemente durante 16 – 24 horas.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 6, en el que la etapa de maduración se lleva a cabo para producir un dispositivo cuyas características de liberación son sustancialmente independientes de la vida útil.

8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el proceso comprende adicionalmente una etapa de envejecimiento de la matriz polimérica madurada.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la etapa de envejecimiento se lleva a cabo a 15 – 30 °C, preferiblemente a 15 – 25 °C, durante 5 – 40 días.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, cuando depende de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la etapa de maduración y la etapa de envejecimiento se llevan a cabo para producir un dispositivo cuyas características de liberación son sustancialmente independientes de la vida útil.