Un dispositivo osmótico para la liberación de venlafaxina (VFX) y un agente antipsicótico que comprende:

un núcleo de liberación controlada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de venlafaxina y por lo menos un agente osmótico u osmopolímero;

una membrana semipermeable que rodea el núcleo y posee un pasaje que la atraviesa; y

un recubrimiento externo de liberación rápida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antipsicótico;

donde el núcleo provee una liberación controlada de venlafaxina y al menos 80% de la venlafaxina es liberada dentro de las 13 horas después de la exposición del dispositivo osmótico a una solución acuosa y donde, el recubrimiento externo provee una liberación rápida del agente antipsicótico, y por lo menos el 75% del agente 10 antipsicótico es liberado dentro de una hora después de la exposición del dispositivo osmótico a una solución acuosa.

Dispositivo osmótico que contiene venlafaxina y un agente antipsicótico.

OBJETO DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a un dispositivo osmótico que contiene venlafaxina y un agente antipsicótico. Más específicamente, trata sobre un dispositivo osmótico en forma de tableta que suministra venlafaxina con liberación controlada y, opcionalmente, un agente antipsicótico que presenta un perfil de liberación particularmente ventajoso. La invención además se relaciona con la forma de dosificación de liberación controlada, el uso del dispositivo osmótico y el uso de la forma de dosificación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Los trastornos depresivos son desórdenes caracterizados por la baja autoestima, sentimientos de culpa, autodesprecio, introversión, tristeza, desesperación, desórdenes del sueño, desórdenes alimenticios o desánimo. La depresión generalmente causa la disminución del desempeño personal. La ansiedad es un desorden caracterizado por las respuestas anticipadas a peligros ficticios o imaginarios. Se manifiesta por un aumento del ritmo cardíaco, velocidad de respiración alterada, transpiración, temblores, debilidad o fatiga. La psicosis es un desorden caracterizado por una gran incapacidad de percibir la realidad, como se evidencia por los delirios, las alucinaciones, la marcada incoherencia en el diálogo, o el comportamiento desorganizado y agitado sin aparente advertencia de parte de la persona acerca de su comportamiento incomprensible.

La depresión mayor y la ansiedad ocurren concomitantemente en más pacientes que cada una por separado. Cuando estos desórdenes ocurren juntos, están asociados con síntomas más severos, aumentada discapacidad del funcionamiento, una etapa crónica más larga, perspectivas más limitadas, y más alta incidencia de suicidio.

Los antidepresivos, tal como la venlafaxina, han sido evaluados para el tratamiento de la depresión y los síntomas de la ansiedad. Agentes antipsicóticos, tal como la risperidona, son utilizados para el tratamiento de la psicosis. En ocasiones, a una persona que está sufriendo de depresión o ansiedad y psicosis se le recetará un agente antidepresivo y un agente antipsicótico. En vez de administrar dos tomas diferentes, sería útil en la materia, tener a disposición una dosis única que contenga ambas, un antidepresivo y un antipsicótico.

La venlafaxina está disponible comercialmente en una forma de dosificación en cápsula de liberación extendida, de Wyeth Ayerst, bajo la marca registrada EFFEXOR XR . Las cápsulas se presentan en dosis de 37, 5, 75 y 150 mg. Las cápsulas están descriptas en la patente US 4.535.186 y no contienen venlafaxina en combinación con un agente

y antipsicótico. Más aún, la formulación del EFFEXOR XR provee una liberación incompleta de la venlafaxina. WOA_99/01444 describe la forma polimórfica de un receptor antagonista de taquicinina útil en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, dolor o migraña, asma, y vómito así como también una composición farmacéutica que comprende un transportador farmaceuticamente aceptable y una cantidad efectiva de forma polimérica del antagonista para el tratamiento o prevención de depresión y/o ansiedad. El compuesto puede ser usado en combinación con un agente antidepresivo (Ej. inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina como la venlafaxina) o un agente antiansiolítico.

Bymaster y col. (Solicitud de Patente Europea No. EP 0830864) describe un método, y composiciones y formas de dosificación de las mismas, para tratar psicosis con una combinación de un inhibidor de recaptación de serotonina y un agente antipsicótico. Bymaster y col. no describe un dispositivo osmótico que contenga tal combinación ni los efectos benéficos de la administración secuencial de las dos drogas, una de liberación rápida y la otra de liberación controlada, desde una forma única de dosificación.

WO-A-01/51035 describe un dispositivo de liberación que comprende (a) un núcleo con al menos un polímero hidrofílico hinchable y, un osmoagente para la absorción de fluidos del ambiente de uso; (b) una composición que rodea inmediatamente el núcleo que comprende al menos una substancia activa y uno o mas osmoagentes u osmopolímero; (c) una membrana que rodea inmediatamente la composición y comprende una mezcla de acrilato de celulosa, una sal de copolímero de poli (metacrilato) y un plastificante, donde la membrana permite la liberación de por lo menos una substancia activa a través de una combinación de difusión y bombeo osmótico, (d) uno o mas pasajes preformados y pluralidad de microporos. La substancia activa puede ser venlafaxina y es usada en la composición para la manufactura de un medicamento para tratar depresión, ansiedad y/o psicosis. La venlafaxina es liberada por un periodo de 12-24 horas. La capa externa puede contener una segunda substancia activa.

Las formas de dosificación en cápsulas de liberación controlada y las formas dosificación en dispositivos osmóticos son generalmente conocidas por las personas normalmente versadas en la materia para proveer diferentes perfiles de liberación. Una terapia efectiva con agentes antidepresivos y ansiolíticos depende de un cuidadoso control de los niveles plasmáticos de estos agentes, y consecuentemente, depende de los perfiles de liberación de dichos agentes de sus respectivas formas de dosificación.

Los dispositivos osmóticos y otras formulaciones en tabletas son conocidos por su capacidad de proveer una administración controlada de un amplio rango de drogas. Tales dispositivos osmóticos y otras formulaciones en tabletas son descriptos en las patentes US 4.014.334 otorgada a Theeuwes y col., US 4.576.604 concedida a Guittard y col., AR 234.493, US 4.673.405 otorgada a Guittard y col., US 5.558.879 concedida a Chen y col., US

4.810.502 otorgada a Ayer y col., US 4.801.461 concedida a Hamel y col., US 5.681.584 otorgada a Savastano y col., US 3.845.770, US 6.004.582 concedida a Faour y col. y AR 199.301.

Sin embargo, estas referencias no describen dispositivos osmóticos que provean los perfiles plasmáticos o los perfiles de liberación de venlafaxina (VFX) específicos, y un agente antipsicótico opcional, que la presente invención provee. Más aún, el arte previo no describe ningún dispositivo osmótico que contenga una combinación de venlafaxina con un agente antipsicótico y donde, generalmente, la venlafaxina y el agente antipsicótico son liberados de acuerdo con perfiles de liberación específicos que son ventajosos con respecto a otras formulaciones conocidas.

RESUMEN DE LA INVENCION

En un aspecto, la presente invención provee un dispositivo osmótico para la liberación de venlafaxina y un agente antipsicótico que comprende:

un núcleo de liberación controlada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de venlafaxina y por lo menos un agente osmótico u osmopolímero;

una membrana semipermeable que rodea el núcleo y posee un pasaje que la atraviesa; y

un recubrimiento externo de liberación rápida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antipsicótico;

donde el núcleo provee una liberación controlada de venlafaxina y al menos 80% de la venlafaxina es liberada dentro de las 13 horas después de la exposición del dispositivo osmótico a una solución acuosa, y donde, el recubrimiento externo provee una liberación rápida del agente antipsicótico, y por lo menos el 75% del agente antipsicótico es liberado dentro de una hora después de la exposición del dispositivo osmótico a una solución acuosa.

La presente invención además concierne al uso del dispositivo osmótico para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y/o psicosis en un mamífero.

De acuerdo con la presente invención, el dispositivo osmótico puede además comprender un primer recubrimiento soluble en agua entre el núcleo y la membrana semipermeable y puede además comprender un segundo recubrimiento soluble en agua entre la membrana semipermeable y la capa externa, y opcionalmente un recubrimiento exterior de terminación.

Otro aspecto de la presente invención es proveer una forma de dosificación controlada que comprende una primera composición de liberación controlada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de venlafaxina, y una segunda composición de liberación... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo osmótico para la liberación de venlafaxina (VFX) y un agente antipsicótico que comprende:

un núcleo de liberación controlada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de venlafaxina y por lo menos un agente osmótico u osmopolímero;

una membrana semipermeable que rodea el núcleo y posee un pasaje que la atraviesa; y

un recubrimiento externo de liberación rápida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antipsicótico;

donde el núcleo provee una liberación controlada de venlafaxina y al menos 80% de la venlafaxina es liberada dentro de las 13 horas después de la exposición del dispositivo osmótico a una solución acuosa y donde, el recubrimiento externo provee una liberación rápida del agente antipsicótico, y por lo menos el 75% del agente antipsicótico es liberado dentro de una hora después de la exposición del dispositivo osmótico a una solución acuosa.

2. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, donde el recubrimiento externo es aplicado pulverizando una composición sobre la membrana semipermeable.

3. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, donde la recubrimiento externo es comprimido sobre y rodeando la membrana semipermeable.

4. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, donde al menos 75% del agente antipsicótico es liberado dentro de los 40 minutos y al menos aproximadamente 60% de la venlafaxina es liberada dentro de las 12 horas después de la administración.

5. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, donde la liberación de al menos uno de los agentes, la venlafaxina y el agente antipsicótico, tienen un comienzo retrasado.

6. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, donde el agente antipsicótico es seleccionado del grupo formado por risperidona, olanzapina, clozapina, sertindole, ziprasidona, quetiapina, sulpirida, pimozida clotiapina, molindona, loxapina, trifluoperazina, haloperidol, flupentixol, clorpromazina, clorprotixeno, clopentixol, droperidol, perfenazina, flufenazina, litio, mesoridazina, spiperone, promazina, proclorperazina, tioridazina, tiotixeno, triflupromazina y racloprida.

7. El dispositivo osmótico de la reivindicación 6, donde la venlafaxina es administrada una vez por día a una dosis de 10-500 y el agente antipsicótico es administrado una vez por día a una dosis de: a) risperidona- 5 a 10 mg por día; b) olanzapina- 5 a 20 mg, 0, 25-50 mg, 1-30 mg, o 1-25 mg por día; c) clozapina- 100 a 400 mg, 12, 5-900 mg, .

15. 450 mg por día; d) sertindol- 15 a 20 mg por día o 0, 0001 a 1, 0 mg/kg de peso corporal por día; e) ziprasidona- 80 a 160 mg, 5 a 500 mg, o 50 a 100 mg por día; f) quetiapina-150 a 600 mg o 1, 0-40 mg/kg de peso corporal por día; g) sulpirida-50 a 100 mg por día; h) pimozida- 2 a 4 mg por día o i) clotiapina- 40 mg por día.

8. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, donde el dispositivo osmótico libera el agente antipsicótico en el tracto gastrointestinal superior y la venlafaxina en el tracto gastrointestinal medio a bajo.

9. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, donde el dispositivo osmótico provee una Cmax de venlafaxina de 17-23 ng/ml de plasma en un mamífero.

10. El dispositivo osmótico de la reivindicación 9, donde el dispositivo osmótico provee un Tmax de venlafaxina de 7-11 horas.

11. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, donde el dispositivo osmótico provee una Cmax de venlafaxina d.

2. 27 ng/ml de plasma en un mamífero.

12. El dispositivo osmótico de la reivindicación 11, donde el dispositivo osmótico provee un Tmax de venlafaxina de 3, 5-8, 5 horas.

13. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, donde el dispositivo osmótico provee un perfil de disolución de venlafaxina como el siguiente:

14. El dispositivo osmótico de la reivindicación 13, donde el dispositivo osmótico provee un perfil de concentración plasmática de venlafaxina de una dosis única en un mamífero como el siguiente:

15. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, donde el dispositivo osmótico además comprende un primer recubrimiento soluble en agua entre en núcleo y la membrana semipermeable.

16. El dispositivo osmótico de la reivindicación 15, que comprende los siguientes componentes en las cantidades aproximadas indicadas:

Componentes Cantidad (mg)

Núcleo

Venlafaxina (sal o forma libre.

10. 500 Osmoagente 350 - 500 Aglutinant.

15. 100 Plastificante (de bajo peso molecular) 0, 1 - 50 Plastificante (de alto peso molecular.

5. 60

Primer recubrimiento soluble en agua

Primer polímero soluble en agu.

8. 15 Segundo polímero soluble en agu.

5. 25 Plastificante 0, 2 - 4

Membrana semipermeable

Ester de celulos.

40. 75

Plastificante (de bajo peso molecular) 0, 5 - 13

Recubrimiento externo

Segundo polímero soluble en agu.

5. 30 Tercer polímero soluble en agu.

3. 15 Plastificante (de alto peso molecular) 1 - 6

17. El dispositivo osmótico de la reivindicación 15, que además comprende un segundo recubrimiento soluble en agua entre la membrana semipermeable y el recubrimiento externo y un recubrimiento exterior opcional de terminación.

18. El dispositivo osmótico de la reivindicación 17, que comprende los siguientes componentes en las 10 cantidades aproximadas indicadas:

Componentes Cantidad (mg)

Núcleo

Venlafaxina (Sal o forma libre) 10 – 500 Osmoagente 175 - 250 Aglutinante 7, 5 - 50 Plastificante (de bajo peso molecular) 0, 1 - 25 Plastificante (de alto peso molecular) 2, 5 - 30

Primer recubrimiento soluble en agua

Primer polímero soluble en agu.

4. 7, 5 Segundo polímero soluble en agua 2, 5 - 12, 5 Plastificante (de alto peso molecular) 0, 1 - 2

Membrana semipermeable

Ester de celulos.

20. 37, 5 Plastificante (de bajo peso molecular) 0, 1 - 6, 5

Segundo recubrimiento soluble en agua

Primer polímero soluble en agua 0, 5 - 5 Primer opacante 0, 1 - 10 Segundo opacante 1, 0 - 15

Recubrimiento externo

Risperidona 0, 25 - 20 Sustancia de relleno 280 - 500 Aglutinant.

15. 60 Disgregant.

12. 70

Recubrimiento exterior opcional de terminación

Segundo polímero soluble en agu.

8. 30 Plastificante (de alto peso molecular) 0, 5 - 8

19. El uso de un dispositivo osmótico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y/o psicosis en un mamífero.

20. Una forma de dosificación de liberación controlada que comprende una primera composición de liberación

controlada que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de venlafaxina, y una segunda composición de liberación rápida que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antipsicótico, donde la forma de dosificación provee una liberación controlada de venlafaxina y una liberación rápida del agente antipsicótico y

donde al menos 60% de la venlafaxina es liberada dentro de las 12 horas después de la exposición de la forma de dosificación a una solución acuosa, y al menos 75% del agente antipsicótico es liberado dentro de la hora después 10 de la exposición de la forma de dosificación a una solución acuosa.

21. La forma de dosificación de la reivindicación 20, donde la liberación de venlafaxina tiene un comienzo retrasado.

22. La forma de dosificación de la reivindicación 20, donde la forma de dosificación libera el agente antipsicótico

en la región superior del tracto gastrointestinal y la venlafaxina en el tracto gastrointestinal medio a bajo de un animal 15 al cual se ha administrado oralmente.

23. La forma de dosificación de la reivindicación 20, donde la forma de dosificación provee un Cmax de venlafaxina de 17-23 ng/ml de plasma cuando es administrada oralmente a un mamífero.

24. La forma de dosificación de la reivindicación 23, donde la forma de dosificación provee un Tmax de venlafaxina de 7-11 horas después de la administración oral.

25. La forma de dosificación de la reivindicación 20, donde la forma de dosificación provee un perfil de disolución de venlafaxina cuando es expuesta en un ambiente acuoso como el siguiente:

26. La forma de dosificación de la reivindicación 20, donde la forma de dosificación provee una Cmax de venlafaxina d.

2. 27 ng/ml de plasma cuando es administrada oralmente a un mamífero.

27. La forma de dosificación de la reivindicación 26, donde la forma de dosificación provee un Tmax de venlafaxina de 3, 5-8, 5 horas luego de su administración oral.

28. La forma de dosificación de la reivindicación 20, donde la forma de dosificación provee un perfil de concentración plasmática de venlafaxina de dosis única en un mamífero como el siguiente:

29. El dispositivo osmótico de la reivindicación 20, donde el dispositivo osmótico provee un perfil de concentración plasmática de venlafaxina de dosis única en un mamífero como el siguiente:

30. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicacione.

2. 29, donde el agente antipsicótico es 5 seleccionado del grupo consistente en risperidona, olanzapina, clozapina, sertindol, ziprasidona, quetiapina, sulpiride, pimozida, clotiapina, molindona, loxapina, trifluoperazina, haloperidol, flupentixol, clorpromazina, clorprotixeno, clopentixol, droperidol, perfenazina, flufenazina, litio, mesoridazina, spiperone, promazina, proclorperazina, tioridazina, tiotixeno, triflupromazina y racloprida.

31. El uso de la forma de dosificación de liberación controlada de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1.

2. 30, donde el agente antipsicótico es seleccionado del grupo consistente en risperidona, olanzapina, clozapina, sertindol, ziprasidona, quetiapina, sulpiride, pimozida, clotiapina, molindona, loxapina, trifluoperazina, haloperidol, flupentixol, clorpromazina, clorprotixeno, clopentixol, droperidol, perfenazina, flufenazina, litio, mesoridazina, spiperone, promazina, proclorperazina, tioridazina, tiotixeno, triflupromazina y racloprida para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de depresión, ansiedad y/o psicosis en un mamífero.