Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España.

Inventos patentados en España en los últimos 80 años. Clasificación Internacional de Patentes CIP 2013.

DISPOSITIVO DE ADMINISTRACION TRANSDERMICA POR ELECTROTRANSPORTE DE FENTANILO Y SUFENTANILO.

Resumen:

LA INVENCION PROPORCIONA UN SISTEMA PERFECCIONADO PARA LA ADMINISTRACION DE UN FARMACO POR ELECTROTRANSPORTE, PARA UTILIZAR EN FARMACOS ANALGESICOS, CONCRETAMENTE EL FENTANIL Y SUFENTANIL. EL FENTANIL/SUFENTANIL SE ADMINISTRA EN FORMA DE SAL SOLUBLE EN AGUA

(POR EJEMPLO, CLORHIDRATO DE FENTANIL) DISPERSADA EN FORMULACION DE HIDROGEL, PARA USO EN UN DISPOSITIVO DE ELECTROTRANSPORTE (10). SEGUN LA INVENCION, LA CONCENTRACION DE FENTANIL/SUFENTANIL EN LA SOLUCION DE DEPOSITO DEL DONANTE (26) SE MANTIENE POR ENCIMA DE UNA CONCENTRACION MINIMA PREDETERMINADA, CON LO QUE EL FLUJO DE ELECTROTRANSPORTE TRANSDERMICO DE FENTANIL/SUFENTANIL SE MANTIENE INDEPENDIENTEMENTE DE LA CONCENTRACION DE FENTANIL/SUFENTANIL EN SOLUCION.

Solicitante: ALZA CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 950 PAGE MILL ROAD P.O. BOX 10950,PALO ALTO CALIFORNIA 94303-080.

Inventor/es: PHIPPS, JOSEPH B..

Fecha de Publicación de la Concesión: 21 de Enero de 2010.

Fecha Concesión Europea: 9 de Septiembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes: A61N1/30B2.

Clasificación PCT: A61N1/30 (...Aparatos de ionoterapia o de electroforesis).

Clasificación antigua: A61N1/30 (...Aparatos de ionoterapia o de electroforesis).

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DISPOSITIVO DE ADMINISTRACION TRANSDERMICA POR ELECTROTRANSPORTE DE FENTANILO Y SUFENTANILO.
Descripción:

Dispositivo de administración transdérmica por electrotransporte de fentanilo y sufentanilo.

Campo técnico

La invención se refiere en general a la administración de fármacos por electrotransporte mejorada. Específicamente, la invención se refiere a un dispositivo para la administración por electrotransporte mejorada de fentanilo y sufentanilo.

Técnica anterior

La administración transdérmica de fármacos, por difusión a través de la epidermis, ofrece mejoras sobre los procedimientos de administración más tradicionales, tales como inyecciones subcutáneas y administración oral. La administración transdérmica de fármacos evita el efecto de primera pasada hepática encontrado con la administración oral de fármacos. La administración transdérmica de fármacos elimina también la incomodidad para el paciente asociada con las inyecciones subcutáneas. Además, la administración transdérmica puede proporcionar concentraciones más uniformes de fármaco en la corriente sanguínea del paciente con el tiempo debido a los perfiles de administración controlados de forma prolongada de ciertos tipos de dispositivos de administración transdérmica. El término administración "transdérmica", abarca ampliamente la administración de un agente a través de una superficie del cuerpo, tal como la piel, mucosa, o uñas de un animal.

La piel funciona como la barrera primaria para la penetración transdérmica de materiales en el cuerpo y representa la principal resistencia del cuerpo a la administración transdérmica de agentes terapéuticos tales como fármacos. Hasta la fecha, los esfuerzos se han centrado en la reducción de la resistencia física o en potenciar la permeabilidad de la piel para la administración de fármacos por difusión pasiva. Se han intentado realizar diversos procedimientos para aumentar la velocidad del flujo transdérmico de fármacos, principalmente usando potenciadores del flujo químico.

Otros enfoques para aumentar las velocidades de administración transdérmica de fármacos incluyen el uso de fuentes de energía alternativas tales como energía eléctrica y energía ultrasónica. La administración transdérmica asistido eléctricamente se denomina también electrotransporte. El término "electrotransporte" como se usa en el presente documento se refiere, en general, a la administración de un agente (por ejemplo, un fármaco) a través de una membrana, tal como la piel, la membrana de la mucosa, o las uñas. La administración se induce o se ayuda por aplicación de un potencial eléctrico. Por ejemplo, un agente terapéutico beneficioso puede introducirse en la circulación sistémica de un cuerpo humano mediante administración por electrotransporte a través de la piel. Un procedimiento de electrotransporte ampliamente usado, la electromigración (denominada también iontoforesis), implica el transporte inducido eléctricamente de iones cargados. Otro tipo de electrotransporte, la electroósmosis, implica el flujo de un líquido, líquido que contiene el agente a administrar, bajo la influencia de un campo eléctrico. Otro tipo más de procedimiento de electrotransporte, la electroporación, implica la formación de poros de existencia transitoria en una membrana biológica mediante la aplicación de un campo eléctrico. Un agente puede administrarse a través de los poros de forma pasiva (es decir, sin asistencia eléctrica) o de forma activa (es decir, bajo la influencia de un potencial eléctrico). Sin embargo, en cualquier procedimiento de electrotransporte dado, más de uno de estos procedimientos, incluyendo al menos algo de difusión "pasiva", pueden estar ocurriendo simultáneamente en una cierta extensión. Por consiguiente, al término "electrotransporte", como se usa en el presente documento, debe dársele su interpretación más amplia posible de manera que incluya el transporte inducido o potenciado eléctricamente de al menos un agente, que puede estar cargado, no cargado, o una mezcla de los mismos, cualquiera que sea el mecanismo o mecanismos específicos por los que el agente se transporta realmente.

Los dispositivos de electrotransporte usan al menos dos electrodos que están en contacto eléctrico con alguna parte de la piel, uñas, membrana de la mucosa, u otra superficie del cuerpo. Un electrodo, denominado habitualmente el electrodo "donador", es el electrodo desde el que se suministra el agente hacia el cuerpo. El otro electrodo, denominado típicamente el "contra" electrodo, sirve para cerrar el circuito eléctrico a través del cuerpo. Por ejemplo, si el agente a administrar está cargado positivamente, es decir, un catión, entonces el ánodo es el electrodo donador, mientras que el cátodo es el contra electrodo que sirve para completar el circuito. Como alternativa, si un agente está cargado negativamente, es decir, un anión, el cátodo es el electrodo donador y el ánodo es el contra electrodo. Además, tanto el ánodo como el cátodo pueden considerarse electrodos donadores si producen iones tanto de agentes aniónicos como catiónicos, o si se van a administrar agentes disueltos no cargados.

Adicionalmente, los sistemas de administración por electrotransporte generalmente requieren al menos un depósito o fuente del agente a administrar al cuerpo. Los ejemplos de dichos depósitos donadores incluyen una bolsa o cavidad, una esponja o relleno poroso, y un polímero hidrófilo o una matriz de gelificación. Dichos depósitos donadores están conectados eléctricamente a, y están situados entre, el ánodo o cátodo y la superficie del cuerpo, proporcionando una fuente fija o renovable de uno o más agentes o fármacos. Los dispositivos de electrotransporte también tienen una fuente de energía eléctrica tal como una o más baterías. Típicamente en un momento cualquiera, un polo de la fuente de energía está conectado eléctricamente al electrodo donador, mientras que el polo opuesto está conectado eléctricamente al contra electrodo. Como se ha mostrado que la velocidad de administración de fármacos por electrotransporte es aproximadamente proporcional a la corriente eléctrica aplicada por el dispositivo, muchos dispositivos de electrotransporte típicamente tienen un controlador eléctrico que controla la tensión y/o corriente aplicada a través de los electrodos, regulando de esta manera la velocidad de administración del fármaco. Estos circuitos de control usan diversos componentes eléctricos para controlar la amplitud, polaridad, temporización, forma de la onda, etc. de la corriente eléctrica y/o la tensión suministrada por la fuente de energía. Véase, por ejemplo, McNichols et al., Patente de Estados Unidos 5.047.007.

Hasta la fecha, los dispositivos de administración transdérmica de fármacos por electrotransporte comerciales (por ejemplo, el Phoresor, comercializado por lomed, Inc. de Salt Lake City, UT; el Dupel Iontoforesis System comercializado por Empi, Inc. de St. Paul, MN; el Webster Sweat Inducer, modelo 3600, comercializado por Wescor, Inc. de Logan UT) generalmente han utilizado una unidad de de energía eléctrica de sobremesa y un par de electrodos de contacto con la piel. El electrodo donador contiene una solución de fármaco mientras que el contra electrodo contiene una solución de una sal de electrolito biocompatible. La unidad de suministro de energía tiene controles eléctricos para ajustar la cantidad de corriente eléctrica aplicada a través de los electrodos. Los electrodos "satélite" se conectan a la unidad de suministro de energía eléctrica por largos (por ejemplo, de 1-2 metros) alambres o cables eléctricamente conductores. Las conexiones alámbricas están sometidas a desconexión y limitan el movimiento y movilidad del paciente. Los cables entre los electrodos y los controles también pueden ser molestos o incómodos para el paciente. Otros ejemplos de unidades de suministro de energía eléctrica de sobremesa que usan conjuntos de electrodos "satélite" se describen en Jacobsen et al., Patente de Estados Unidos 4.141.359 (véanse las Figuras 3 y 4); LaPrade, Patente de Estados Unidos 5.006.108 (véase la Figura 9); y Maurer et al., Patente de Estados Unidos 5.254.081.

Más recientemente, se han propuesto pequeños dispositivos de administración por electrotransporte auto-contenidos para llevarlos puestos sobre la piel, en ocasiones de forma no molesta bajo la ropa, durante periodos de tiempo prolongados. Dichos pequeños dispositivos de administración por electrotransporte auto-contenidos se describen, por ejemplo, en Tapper, Patente de Estados Unidos 5.224.927; Sibalis, et al., Patente de Estados Unidos 5.224.928; y Haynes et al., Patente de Estados Unidos 5.246.418, WO 93/01807 que se considera el documento de la técnica anterior más cercado que describe un sistema de administración transdérmica de fármacos auto-contenidos que tiene tanto un depósito de fármaco activo que suministra un fármaco por iontoforesis como un depósito de fármaco pasivo que suministra un fármaco por difusión. En un ejemplo, se proporciona un sistema para administración transdérmica de fentanilo y en otro ejemplo, se proporciona un sistema para administración transdérmica de sufentanilo. El documento describe también una serie de patentes y publicaciones anteriores que se refieren a sistemas de administración transdérmica de fármacos pasivos e iontoforéticos.

Recientemente se han hecho sugerencias para utilizar dispositivos de electrotransporte que tienen un controlador reutilizable que está adaptado para usarlo con múltiples unidades que contienen fármaco. Las unidades que contienen fármaco simplemente se desconectan del controlador cuando el fármaco se agota y entonces se conecta una nueva unidad que contiene fármaco al controlador. De esta manera, los componentes físicos relativamente más caros del dispositivo (por ejemplo, baterías, LED, soporte físico del circuito, etc.) pueden estar contenidos dentro del depósito donador reutilizable, y relativamente menos caro y las matrices de contra depósito pueden estar contenidas en la unidad de un solo uso/desechable que contiene el fármaco, bajando de esta manera el coste global de la administración de fármacos por electrotransporte. Los ejemplos de dispositivos de electrotransporte que comprenden un controlador reutilizable, conectado de forma amovible a una unidad que contiene fármaco se describen en Sage, Jr. et al., Patente de Estados Unidos 5.320.597; Sibalis, Patente de Estados Unidos 5.358.483; Sibalis et al., Patente de Estados Unidos 5.135.479 (Figura 12); y Devane et al., Solicitud de Patente de Reino Unido 2 239 803.

En el desarrollo adicional de dispositivos de electrotransporte, los hidrogeles se han visto particularmente favorecidos para usarlos como las matrices de depósito de fármaco y electrolito, en parte, debido al hecho de que el agua es el disolvente líquido preferido para usar en la administración de fármacos por electrotransporte debido a su excelente biocompatibilidad comparado con otros disolventes líquidos tales como alcoholes y glicoles. Los hidrogeles tienen un alto contenido de agua en equilibrio y pueden absorber agua rápidamente. Además, los hidrogeles tienden a tener una buena biocompatibilidad con la piel y con las membranas de la mucosa.

Es de particular interés en la administración transdérmica la administración de fármacos analgésicos para el tratamiento del dolor de moderado a grave. El control de la velocidad y duración de la administración de fármaco es particularmente importante para la administración transdérmica de fármacos analgésicos para evitar el riesgo potencial de sobredosis y la incomodidad de una dosificación insuficiente.

Una clase de analgésicos que ha encontrado aplicación en una vía de administración transdérmica son los opiáceos sintéticos, un grupo de 4-anilina piperidinas. Los opiáceos sintéticos, por ejemplo, fentanilo y algunos de sus derivados tales como sufentanilo, son particularmente muy adecuados para administración transdérmica. Estos opiáceos sintéticos se caracterizan por su rápido comienzo de la analgesia, alta potencia, y corta duración de acción. Se estima que son 80 y 800 veces, respectivamente, más potentes que la morfina. Estos fármacos son bases débiles, es decir, aminas, cuya fracción principal es catiónica en medios ácidos.

En un estudio in vivo para determinar la concentración en plasma, Thysman y Preat (Anesth. Analg. 77 (1993) pág. 61-66) compararon la difusión simple de fentanilo y sufentanilo para administración por electrotransporte en tampón citrato a pH 5. La difusión simple no produjo ninguna concentración detectable en plasma. Los niveles en plasma obtenibles dependían del flujo máximo del fármaco que puede cruzar la piel y las propiedades farmacocinéticas del fármaco, tales como aclaramiento y volumen de distribución. Se informó de que la administración por electrotransporte tenía un tiempo de demora significativamente reducido (es decir, el tiempo requerido para conseguir niveles pico en plasma) comparados con los parches transdérmicos pasivos (1,5 h frente a 14 h). Las conclusiones de los investigadores fueron que el electrotransporte de estos fármacos analgésicos podía proporcionar un control más rápido del dolor que los parches clásicos, y una liberación por pulsos del fármaco (controlando la corriente eléctrica) que era comparable a la administración constante de los parches clásicos. Véase, también, por ejemplo, Thysman et al. Int. J. Pharma., 101 (1994) pág. 105-113; V. Preat et al. Int. J. Pharm., 96 (1993) pág. 189-196 (sufentanilo); Gourlav et al. Pain, 37 (1989) pág. 193-202 (fentanilo); Sebel et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987) pág. 529-531 (fentanilo y sufentanilo). La administración transdérmica pasiva, es decir, por difusión y la administración transdérmica asistido eléctricamente de fármacos analgésicos narcóticos, tales como fentanilo, para inducir analgesia, se han descrito ambos también en la bibliografía de patente. Véase, por ejemplo, Gale et al., Patente de Estados Unidos 4.588.580, y Theeuwes et al., Patente de Estados Unidos 5.232.438.

En los últimos años, el tratamiento del dolor postoperatorio ha recurrido a sistemas de administración distintos de la administración por electrotransporte. Se ha dado una atención particular a dispositivos y sistemas que permiten, dentro de límites predeterminados, que el paciente controle la cantidad de analgésico que el paciente recibe. La experiencia con estos tipos de dispositivos generalmente ha sido que el paciente controla la administración de analgésico, lo que da como resultado la administración de menos analgésico al paciente de lo que se habría administrado cuando la dosificación la prescribe un médico. La auto-administración auto-administrada o controlada por el paciente se conoce como (y se denominará en el presente documento) analgesia controlada por el paciente (ACP).

Los dispositivos de ACP conocidos son típicamente bombas electromecánicas que requieren fuentes de energía eléctrica de gran capacidad, por ejemplo, corriente alterna o múltiples paquetes de baterías de gran capacidad que son voluminosos. Debido a su volumen y complejidad, los dispositivos de ACP disponibles en el mercado generalmente requieren que el paciente esté confinado en una cama o cualquier otra localización esencialmente fija. Los dispositivos de ACP conocidos suministran fármaco al paciente mediante una línea intravenosa o un catéter que debe insertarse en la vena, arteria u otro órgano en cuestión por un técnico sanitario cualificado. Esta técnica requiere que la barrera cutánea se abra para administrar el analgésico. (Véase, Zdeb Patente de Estados Unidos 5.232.448). De esta manera, para la realización práctica usando dispositivos de ACP disponibles en el mercado, la ACP requiere la presencia de técnicos sanitarios muy especializados para iniciar y supervisar el funcionamiento del dispositivo de ACP junto con su riesgo concomitante de infección. Además, los propios dispositivos de ACP disponibles en el mercado son un tanto dolorosos para usarlos debido a su acceso percutáneo (es decir, por vía intravenosa o subcutánea).

La técnica ha rendido poco en el sentido de los dispositivos de electrotransporte transdérmico que puedan competir con los ACP convencionales en términos de la cantidad de fármaco administrado para conseguir una analgesia adecuada y de una manera controlada por el paciente. Además, se han hecho pocos progresos para proporcionar una formulación de hidrogel para el electrotransporte de analgésicos, particularmente la administración transdérmica por electrotransporte de fentanilo, que tenga estabilidad a largo plazo y tenga características de rendimiento comparables con las bombas electromecánicas controladas por el paciente, por ejemplo, para administración intravenosa de analgésicos. Es necesario proporcionar una formulación de analgésico en un dispositivo adecuado para beneficiarse de la comodidad de la administración por electrotransporte en un dispositivo controlado por el paciente pequeño y auto-contenido.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un dispositivo para la administración transdérmica por electrotransporte mejorada de fentanilo y sufentanilo. Como tal, el dispositivo de la presente invención proporciona un mayor grado de eficacia en la administración por electrotransporte de los analgésicos fentanilo o sufentanilo, proporcionando simultáneamente una mayor medida de la seguridad y comodidad del paciente en la gestión del dolor. Lo anterior y otras ventajas de la presente invención, se proporcionan mediante un dispositivo para administrar fentanilo o sufentanilo a través de una superficie del cuerpo (por ejemplo, piel sana) por electrotransporte, teniendo el dispositivo un depósito donador anódico que contiene una solución al menos parcialmente acuosa de una sal de fentanilo/sufentanilo.

La invención se refiere a mantener la concentración de sal de fentanilo o sufentanilo en la solución del depósito donador a o por encima de un nivel al que el flujo transdérmico de fentanilo o sufentanilo empieza a ser dependiente de la concentración del fármaco en solución. Para el fentanilo, el flujo de electrotransporte transdérmico permanece independiente de la concentración de fentanilo a o por encima de aproximadamente, por ejemplo, 16 mM sustancialmente durante todo el periodo de administración de fentanilo por electrotransporte. Manteniendo la concentración de la solución de sal de fentanilo a o por encima de aproximadamente 16 mM en el depósito donador, el flujo de electrotransporte del fármaco permanece sustancialmente independiente de la concentración del fármaco en la solución del depósito donador y sustancialmente proporcional al nivel de corriente de electrotransporte aplicada por el dispositivo de administración durante la administración de fármacos por electrotransporte. Mantener la concentración de la solución de la sal de fentanilo preferiblemente por encima de aproximadamente 16 mM asegura un flujo de fentanilo predecible con una corriente de electrotransporte aplicada particular.

Para sufentanilo, el flujo de electrotransporte transdérmico permanece independiente de la concentración de sufentanilo a o por encima de aproximadamente 1,7 mM sustancialmente durante todo el periodo de administración de sufentanilo por electrotransporte. Manteniendo la concentración de la sal de sufentanilo a o por encima de aproximadamente 1,7 mM en el depósito donador, el flujo de electrotransporte del fármaco permanece sustancialmente independiente de la concentración de la solución del fármaco en el depósito donador y sustancialmente proporcional al nivel de corriente de electrotransporte aplicada por el dispositivo de administración durante la administración de fármacos por electrotransporte. Mantener la concentración de la solución de sal de sufentanilo por encima de aproximadamente 1,7 mM asegura un flujo de sufentanilo predecible con una corriente de electrotransporte aplicada particular.

Otras ventajas y una comprensión más completa de las adaptaciones específicas, variaciones composicionales, y atributos físicos de la presente invención pueden conocerse a partir del examen de los siguientes dibujos, descripción detallada, ejemplos y reivindicación adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

La presente invención se describe posteriormente en el presente documento junto con los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 es una vista en perspectiva despiezada de un dispositivo de administración de fármaco por electrotransporte de acuerdo con la presente invención; y

La Figura 2 es un gráfico del flujo de electrotransporte transdérmico normalizado frente a la concentración de fentanilo HCI en solución acuosa.

Modos para realizar la invención

La presente invención se refiere ampliamente a dispositivos mejorados para la administración transdérmica por electrotransporte de fentanilo o sufentanilo, en forma de sal soluble en agua, en formulaciones para conseguir un efecto analgésico sistémico. La presente invención se caracteriza por mantener el flujo de electrotransporte transdérmico de fentanilo/sufentanilo independiente de la concentración del fármaco en el depósito donador durante el periodo de administración de fármacos por electrotransporte.

El flujo de electrotransporte transdérmico de fentanilo comienza a hacerse dependiente de la concentración de la sal de fentanilo en solución acuosa a medida que la concentración de la sal de fentanilo cae por debajo de aproximadamente 16 mM. La concentración de 16 mM se calcula basándose únicamente en el volumen de disolvente líquido usado en el depósito donador, no en el volumen total del depósito. En otras palabras, la concentración de 16 mM no incluye el volumen del depósito que está representado por el material de la matriz del depósito (por ejemplo, hidrogel u otra matriz). Adicionalmente, la concentración de 16 mM se basa en el número de moles de sal de fentanilo, no el número equivalente de moles de fentanilo como base libre, que está contenido en la solución del depósito donador.

Para fentanilo HCI, la concentración de 16 mM es equivalente a aproximadamente 6 mg/ml. Otras sales de fentanilo (por ejemplo, citrato de fentanilo) diferirán ligeramente en peso basándose en intervalos de concentración basados en la diferencia en el peso molecular del contra ión de la sal de fentanilo particular en cuestión.

Como la concentración de la sal de fentanilo es de aproximadamente 16 mM, el flujo de electrotransporte transdérmico de fentanilo empieza a disminuir significativamente, incluso si la corriente de electrotransporte aplicada permanece constante. De esta manera, para asegurar un flujo de fentanilo predecible con un nivel particular de corriente de electrotransporte aplicada, la concentración de la sal de fentanilo en la solución contenida en el depósito donador debería mantenerse preferiblemente por encima de aproximadamente 16 mM. Este aspecto de la presente invención mantiene la concentración de la sal de fentanilo en solución por encima de un nivel mínimo para asegurar un flujo de electrotransporte transdérmico predecible a cualquier nivel de corriente de electrotransporte particular aplicado.

Además de fentanilo, las sales de sufentanilo solubles en agua también tienen concentraciones mínimas en solución acuosa por debajo de las cuales el flujo de electrotransporte transdérmico se hace dependiente de la concentración de la sal de sufentanilo en solución. La concentración mínima para sufentanilo es de aproximadamente 1,7 mM, que para citrato de sufentanilo es equivalente a aproximadamente 1 mg/ml.

Siempre y cuando no haya unión del fentanilo/sufentanilo al material de la matriz del depósito, el material de matriz particular elegido como la matriz del depósito donador tiene un efecto pequeño, si tuviera alguno, sobre la concentración mínima necesaria para asegurar un flujo de electrotransporte transdérmico de fentanilo/sufentanilo predecible. Las matrices de hidrogel en particular no muestran tendencia a unirse a fentanilo o sufentanilo y, por lo tanto, los hidrogeles son una clase preferida de materiales de matriz para usar con este aspecto de la presente invención.

Como fentanilo y sufentanilo son ambos bases, las sales de fentanilo y sufentanilo son típicamente sales de adición de ácidos, por ejemplo, sales citrato, sales clorhidrato, etc. Las sales de adición de ácidos de fentanilo típicamente tienen solubilidades en agua de aproximadamente 25 a 30 mg/ml. Las sales de adición de ácidos de sufentanilo típicamente tienen solubilidades en agua de aproximadamente 45 a 50 mg/ml. Cuando estas sales se ponen en solución (por ejemplo, solución acuosa), las sales se disuelven y forman cationes protonados de fentanilo o sufentanilo y contra-aniones (por ejemplo, citrato o cloruro). Como tales, los cationes fentanilo/sufentanilo se suministran desde el electrodo anódico de un dispositivo de administración por electrotransporte. Se han propuesto electrodos anódicos de plata para la administración transdérmica por electrotransporte como una manera para mantener la estabilidad a pH en el depósito anódico. Véase, por ejemplo, Untereker et al., Patente de Estados Unidos 5.135.477 y Petelenz et al., Patente de Estados Unidos 4.752.285. Estas patentes reconocen también uno de los inconvenientes de usar un electrodo anódico de plata en un dispositivo de administración por electrotransporte, en concreto que la aplicación de corriente a través del ánodo de plata hace que la plata se oxide (Ag rightarrow Ag+ + e-) formando así cationes plata que compiten con el fármaco catiónico en su administración transdérmica por electrotransporte. La migración del ión plata a la piel da como resultado una decoloración epidérmica transitoria (DET) de la piel. De acuerdo con los contenidos de estas patentes, el fentanilo y sufentanilo catiónicos se formulan preferiblemente en forma de una sal haluro (por ejemplo, sal clorhidrato) de manera que cualquier ión plata generado electroquímicamente reaccionará con los contra-iones del fármaco (es decir, los iones haluro) para formar un haluro de plata sustancialmente insoluble (Ag+ + X- rightarrow AgX). Además de estas patentes, Phipps et al., documento WO 95/27530 muestran el uso de fuentes complementarias de ión cloruro en forma de resinas de cloruro de alto peso molecular en el depósito donador de un dispositivo de administración transdérmica por electrotransporte. Estas resinas son altamente eficaces para proporcionar suficiente cloruro para evitar la migración del ión plata, y la decoloración concomitante de la piel cuando se suministra fentanilo o sufentanilo transdérmicamente por electrotransporte usando un electrodo anódico de plata.

La presente invención proporciona un dispositivo de administración por electrotransporte para administrar fentanilo o sufentanilo a través de una superficie del cuerpo, por ejemplo, la piel, para conseguir un efecto analgésico. La sal de fentanilo o sufentanilo se proporciona en un depósito donador de un dispositivo de administración por electrotransporte en forma de una solución acuosa de sal.

La dosis de fentanilo suministrada por electrotransporte transdérmico es de aproximadamente 20 µg a aproximadamente 60 µg durante un tiempo de administración de hasta aproximadamente 20 minutos en pacientes humanos que tienen pesos corporales de 35 kg o mayores. Se prefiere más una dosificación de aproximadamente 35 µg a aproximadamente 45 µg, y se prefiere aún más una dosificación de aproximadamente 40 µg durante el periodo de administración. El dispositivo de la invención preferiblemente incluye también medios para administrar de aproximadamente 10 a 100, y más preferiblemente de aproximadamente 20 a 80 dosis similares adicionales durante un periodo de 24 horas para conseguir y mantener el efecto analgésico.

La dosis de sufentanilo administrado por electrotransporte transdérmico es de aproximadamente 2,3 µg a aproximadamente 7,0 µg durante un tiempo de administración de hasta aproximadamente 20 minutos en pacientes humanos que tienen pesos corporales de 35 kg o mayores. Se prefiere más una dosificación de aproximadamente 4 µg a aproximadamente 5,5 µg, y se prefiere aún más una dosificación de aproximadamente 4,7 µg durante el periodo de administración. El dispositivo de la invención preferiblemente incluye también medios para administrar de aproximadamente 10 a 100, y más preferiblemente de aproximadamente 20 a 80 dosis similares adicionales durante un periodo de 24 horas para conseguir y mantener el efecto analgésico.

La formulación del depósito anódico que contiene la sal de fentanilo/sufentanilo para administrar transdérmicamente las dosis mencionadas anteriormente de fentanilo/sufentanilo por electrotransporte está compuesta preferiblemente por una solución acuosa de una sal de fentanilo/sufentanilo soluble en agua tal como sales HCI o citrato. Más preferiblemente, la solución acuosa está contenida dentro de una matriz de polímero hidrófilo tal como una hidromatriz de gelificación. La sal de fentanilo/sufentanilo está presente en una cantidad suficiente para administrar las dosis transdérmicas mencionadas anteriormente por electrotransporte durante un periodo de administración de hasta aproximadamente 20 minutos, para conseguir un efecto analgésico sistémico. La sal de fentanilo/sufentanilo típicamente comprende de aproximadamente el 1 al 10% en peso de la formulación del depósito donador (incluyendo el peso de la matriz polimérica) en una base totalmente hidratada, y más preferiblemente de aproximadamente el 1 al 5% en peso de la formulación del depósito donador en una base totalmente hidratada. Aunque no es crítico para la presente invención, la densidad de corriente para electrotransporte aplicada está típicamente en el intervalo de aproximadamente 50 a 150 µA/cm2 y la corriente de electrotransporte aplicada está típicamente en el intervalo de aproximadamente 150 a 240 µA.

El hidrogel que contiene la sal anódica de fentanilo/sufentanilo puede prepararse adecuadamente a partir de cualquier número de materiales aunque preferiblemente está comprendido por un material de tipo polímero hidrófilo, preferiblemente uno que es de naturaleza polar para potenciar la estabilidad del fármaco. Los polímeros polares adecuados para la hidromatriz de gelificación comprenden diversos materiales poliméricos sintéticos y de origen natural. Una formulación de hidrogel preferida contiene un polímero hidrófilo adecuado, un tampón, un humectante, un espesante, agua y una sal de fentanilo o sufentanilo soluble en agua (por ejemplo, una sal HCI). Una matriz de tipo polímero hidrófilo preferida es alcohol polivinílico tal como un alcohol polivinílico lavado y totalmente hidrolizado (PVOH), por ejemplo, Mowiol 66-100 disponible en el mercado de Hoechst Aktiengesellschaft. Un tampón adecuado es una resina de intercambio de iones que es un copolímero de ácido metacrílico y divinilbenceno tanto en forma de ácido como de sal. Un ejemplo de dicho tampón es una mezcla de Polacrilin (el copolímero de ácido metacrílico y divinil benceno disponible en Rohm & Haas, Philadelphia, PA) y la sal potásica del mismo. Una mezcla de las formas ácido y sal potásica de Polacrilin funciona como un tampón polimérico para ajustar el pH del hidrogel a aproximadamente pH 6. El uso de un humectante en la formulación de hidrogel es beneficioso para inhibir la pérdida de humedad del hidrogel. Un ejemplo de un humectante adecuado es la goma guar. Los espesantes también son beneficiosos en una formulación de hidrogel. Por ejemplo, un espesante de alcohol polivinílico tal como hidroxipropil metilcelulosa (por ejemplo, Methocel K100MP disponible en Dow Chemical, Midland, Ml) ayuda a modificar la reología de una solución de polímero caliente cuando se dosifica en un molde o cavidad. La hidroxipropil metilcelulosa aumenta de viscosidad al enfriarse y reduce significativamente la propensión de una solución de polímero enfriada a rebosar del molde o cavidad.

En una realización preferida, la formulación de hidrogel que contiene la sal anódica de fentanilo/sufentanilo comprende de aproximadamente el 10 al 15% en peso de alcohol polivinílico, del 0,1 al 0,4% en peso de tampón de resina, y de aproximadamente el 1 al 2% en peso de sal de fentanilo o sufentanilo, preferiblemente la sal clorhidrato. El resto es agua e ingredientes tales como humectantes, espesantes, etc. La formulación de hidrogel basada en alcohol polivinílico (PVOH) se prepara mezclando todos los materiales, incluyendo la sal de fentanilo o de sufentanilo, en un solo recipiente a temperaturas elevadas de aproximadamente 90ºC a 95ºC durante al menos aproximadamente 0,5 h. La mezcla caliente se vierte después en moldes de espuma y se almacena a una temperatura de congelación de aproximadamente -35ºC durante una noche para reticular el PVOH. Tras calentar a temperatura ambiente, se obtiene un gel elastomérico resistente adecuado para el electrotransporte de fentanilo.

Las formulaciones de hidrogel se usan en un dispositivo de electrotransporte tal como el descrito posteriormente en el presente documento. Un dispositivo de electrotransporte adecuado incluye un electrodo donador anódico, preferiblemente compuesto de plata, y un contra electrodo catódico, preferiblemente compuesto de cloruro de plata. El electrodo donador está en contacto eléctrico con el depósito donador que contiene la solución acuosa de una sal de fentanilo/sufentanilo. Como se ha descrito anteriormente, el depósito donador es preferiblemente una formulación de hidrogel. El contra depósito comprende también preferiblemente una formulación de hidrogel que contiene una solución (por ejemplo, acuosa) de un electrolito biocompatible, tal como solución salina tamponada con citrato. Cada uno de los depósitos de hidrogel anódico y catódico preferiblemente tiene un área de contacto con la piel de aproximadamente 1 a 5 cm2 y más preferiblemente de aproximadamente 2 a 3 cm2. Los depósitos de hidrogel anódico y catódico preferiblemente tienen un espesor de aproximadamente 0,05 a 0,25 cm, y más preferiblemente de aproximadamente 0,15 cm. La corriente de electrotransporte aplicada es de aproximadamente 150 µA a aproximadamente 240 µA, dependiendo del efecto analgésico deseado. Más preferiblemente, la corriente de electrotransporte aplicada es sustancialmente una corriente CC constante durante el intervalo de dosificación.

Se hace referencia ahora a la Figura 1 que representa un dispositivo de electrotransporte ejemplar que puede usarse de acuerdo con la presente invención. La Figura 1 muestra una vista en perspectiva despiezada de un dispositivo de electrotransporte 10 que tiene un interruptor de activación en forma de un interruptor de tipo botón pulsador 12 y un visualizador en forma de un diodo emisor de luz (LED) 14. El dispositivo 10 comprende una carcasa superior 16, un conjunto de placas de circuito 18, una carcasa inferior 20, un electrodo anódico 22, un electrodo catódico 24, un depósito del ánodo 26, un depósito del cátodo 28 y un adhesivo compatible con la piel 30. La carcasa superior 16 tiene alas laterales 15 que ayudan a sostener el dispositivo 10 sobre la piel de un paciente. La carcasa superior 16 está compuesta preferiblemente por un elastómero moldeable por inyección (por ejemplo, acetato de vinilo etileno). El conjunto de placas de circuito impreso 18 comprende un circuito integrado 19 acoplado a componentes eléctricos discretos 40 y una batería 32. El conjunto de placas de circuito 18 se une a la carcasa 16 mediante postes (no mostrados en la Figura 1) que pasan a través de las aberturas 13a y 13b, calentando/fundiendo los extremos de los postes para calentar y unir el conjunto de placas de circuito 18 a la carcasa 16. La carcasa inferior 20 se une a la carcasa superior 16 mediante adhesivo 30, adhiriéndose la superficie superior 34 del adhesivo 30 tanto a la carcasa inferior 20 como a la carcasa superior 16 incluyendo las superficies inferiores de las alas 15.

Mostrada (parcialmente) en el lado inferior del conjunto de placas de circuito 18 hay una batería 32, que es preferiblemente una pila de botón y, más preferiblemente, una batería de litio. Pueden emplearse también otros tipos de baterías para activar el dispositivo 10.

Las salidas del circuito (no mostradas en la Figura 1) del conjunto de placas de circuito 18 hacen contacto eléctrico con los electrodos 24 y 22 a través de las aberturas 23,23' en las muescas 25,25' formadas en la carcasa inferior, mediante tiras de adhesivo eléctricamente conductoras 42,42'. Los electrodos 22 y 24, a su vez, están en contacto mecánico y eléctrico directo con los lados superiores 44',44 de los depósitos 26 y 28. Los lados inferiores 46',46 de los depósitos 26,28 contactan con la piel del paciente a través de las aberturas 29',29 en el adhesivo 30. Tras pulsar el interruptor de tipo botón pulsador 12, el circuito electrónico en el conjunto de placas de circuito 18 suministra una corriente CC predeterminada a los electrodos/depósitos 22,26 y 24,28 para un intervalo de administración de duración predeterminada, por ejemplo, aproximadamente 10 minutos. Preferiblemente, el dispositivo transmite al usuario una confirmación visual y/o audible del comienzo de la administración del fármaco, o intervalo de embolada mediante un LED 14 que se enciende y/o una señal de sonido audible, por ejemplo, de un "busca". El fármaco analgésico, por ejemplo fentanilo, se suministra entonces a través de la piel del paciente, por ejemplo, en el brazo, durante el intervalo de administración predeterminado (por ejemplo, 10 minutos). En la práctica, un usuario recibe información sobre el comienzo del intervalo de administración del fármaco mediante señales visuales (el LED 14 se enciende) y/o audibles (un pitido del "busca").

El electrodo anódico 22 preferiblemente está compuesto de plata y el electrodo catódico 24 está compuesto preferiblemente de cloruro de plata. Ambos depósitos 26 y 28 están compuestos preferiblemente de materiales de hidrogel polimérico como se describe en el presente documento. Los electrodos 22, 24 y los depósitos 26, 28 se retienen por la carcasa inferior 20. Para las sales de fentanilo y sufentanilo, el depósito anódico 26 es el depósito "donador" que contiene el fármaco y el depósito catódico 28 contiene un electrolito biocompatible.

El interruptor de tipo botón pulsador 12, el circuito electrónico en el conjunto de placas de circuito 18 y la batería 32 se "sellan" de forma adhesiva entre la carcasa superior 16 y la carcasa inferior 20. La carcasa superior 16 está compuesta preferiblemente de caucho u otro material elastomérico. La carcasa inferior 20 está compuesta preferiblemente de un plástico o un material laminar elastomérico (por ejemplo, polietileno) que puede moldearse fácilmente para formar muescas 25,25' y cortarlo para formar aberturas 23,23'. El dispositivo montado 10 es preferiblemente resistente al agua (es decir, a prueba de salpicaduras) y más preferiblemente es impermeable. El sistema tiene un perfil bajo que se adapta fácilmente al cuerpo permitiendo de esta manera la libertad de movimiento en, y alrededor del, sitio de uso. El ánodo/depósito de fármaco 26 y el cátodo/depósito de sal 28 se localizan en el lado en contacto con la piel del dispositivo 10 y se separan suficientemente para evitar un cortocircuito eléctrico durante la manipulación y uso normales.

El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel) mediante un adhesivo periférico 30 que tiene un lado superior 34 y un lado en contacto con el cuerpo 36. El lado adhesivo 36 tiene propiedades adhesivas que aseguran que el dispositivo 10 permanece en su sitio sobre el cuerpo durante la actividad normal del usuario, y permite aún una retirada razonable después del periodo de uso predeterminado (por ejemplo, 24 horas). El lado de adhesivo superior 34 se adhiere a la carcasa inferior 20 y retiene los electrodos y depósitos de fármaco dentro de las muescas 25,25' de la carcasa así como que retiene la carcasa inferior 20 unida a la carcasa superior 16.

El interruptor de tipo botón pulsador 12 se localiza en el lado superior del dispositivo 10 y se acciona fácilmente a través de la ropa. Una doble pulsación del interruptor de tipo botón pulsador 12 en un corto periodo de tiempo, por ejemplo, tres segundos, se usa preferiblemente para activar el dispositivo 10 para administración de fármaco, minimizando de esta manera la probabilidad activación involuntaria del dispositivo 10.

Después de la activación del interruptor una alarma audible indica el inicio de la administración de fármaco, momento en el que el circuito suministra un nivel predeterminado de corriente CC a los electrodos/depósitos durante un intervalo de administración predeterminado (por ejemplo, 10 minutos). El LED 14 permanece "encendido" durante el intervalo de administración, indicando que el dispositivo 10 está en un modo de administración activo de fármaco. La batería preferiblemente tiene suficiente capacidad para accionar continuamente el dispositivo 10 al nivel de corriente CC predeterminado durante todo el periodo de uso (por ejemplo, 24 horas).

La presente invención se explica adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que son ilustrativos de, pero no limitantes, del alcance de la presente invención.

Ejemplo 1

El siguiente experimento se realizó para determinar la concentración mínima necesaria de sal de fentanilo en un depósito donador de un dispositivo de administración transdérmica por electrotransporte con el fin de garantizar que el flujo de electrotransporte transdérmico de fentanilo permanece aproximadamente proporcional al nivel de corriente de electrotransporte aplicada.

Los geles del depósito donador anódico, que tienen cargas variables de fentanilo HCI, se prepararon de manera que tenían la siguiente composición:


La combinación de Polacrilina y NaOH actuó como un tampón para mantener el pH de los geles a aproximadamente 5,5. La Polacrilina (conocida también como Amberlite IRP-64) se comercializa en Rohm & Haas de Philadelphia, PA. Los materiales se mezclaron en un vaso de precipitados a temperatura elevada de 90ºC a 95ºC, se vertieron en moldes de espuma y se almacenaron durante una noche a -35ºC para reticular el PVOH. Los geles tenían un área de contacto con la piel de 2 cm2 y un espesor de 1,6 mm. Los geles tenían una concentración de fentanilo HCI de 21 mg/ml de agua. Se laminó un electrodo anódico de chapa de plata a una superficie de los geles.

El flujo de electrotransporte transdérmico de fentanilo desde estos geles se midió mediante estudios de flujo in vitro usando una celda de difusión de dos compartimentos y piel de cadáver humano. Los geles se montaron en el lado del estrato corneano de la epidermis de cadáver humano arrancada con calor tomada de muestras de piel de la espalda. El otro lado de la epidermis se expuso a un compartimento receptor, que tiene un volumen de 4 cm2, y se llenó con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco a un décimo de potencia (pH 7,4). Un contra electrodo compuesto de una película de poliisobutileno cargado con cloruro de plata en polvo se puso en el compartimento del receptor.

El donador y los contra electrodos se conectaron eléctricamente a un galvanostato que se ajustó para que aplicara una corriente CC constante de 200 µA (es decir, 100 µA/cm2). La corriente se aplicó continuamente durante 16 horas y el compartimento del receptor se muestreó cada hora durante el periodo de 16 horas.

Se realizaron seis experimentos de flujo idénticos con diferentes muestras de piel y el flujo transdérmico se promedió para los 6 ensayos. El flujo transdérmico de fentanilo aumentó durante las 8 primeras horas de aplicación de corriente, después de lo cual el flujo permaneció aproximadamente constante (es decir, se alcanzó un flujo en estado estacionario después de 8 horas). La concentración de fentanilo se estimó restando la cantidad de fentanilo administrado a través de la piel a la solución receptora del contenido original de fentanilo en el gel donador, y dividiendo por el peso de agua en el gel.

El flujo transdérmico de fentanilo normalizado, calculado como un porcentaje del flujo transdérmico en estado estacionario, se representó frente a la concentración de fentanilo en el gel, y se muestra en la Figura 2. Como puede observarse a partir de la Figura 2, el flujo normalizado permanece a o cerca del 100% a concentraciones de fentanilo HCI por encima de aproximadamente 6 mg/ml. El flujo normalizado empieza a disminuir a medida que la concentración de fentanilo HCI cae por debajo de 6 mg/ml y particularmente por debajo de aproximadamente 4 mg/ml. Estos resultados muestran que a medida que la concentración de fentanilo HCI cae por debajo de aproximadamente 6 mg/ml, una parte más significativa de la corriente de electrotransporte aplicada la llevan iones distintos de los iones fentanilo y el flujo de fentanilo es más dependiente de la concentración de fentanilo HCI. De esta manera, para asegurar un flujo de fentanilo predecible con un nivel particular de corriente de electrotransporte aplicada, la concentración de fentanilo HCI en el depósito donador se mantiene preferiblemente por encima de aproximadamente 6 mg/ml.

Ejemplo 2

Dos depósitos anódicos donadores que contienen fentanilo clorhidrato de geles basados en PVOH se fabricaron de manera que tenían las siguientes composiciones:


Con ambas formulaciones, el agua y el PVOH se mezclan a una temperatura entre 92ºC y 98ºC seguido de la adición de clorhidrato de fentanilo y posteriormente se mezclan adicionalmente. El gel líquido se bombeó entonces hacia moldes de espuma que tienen una cavidad con forma de disco. Los moldes se pusieron en un congelador durante una noche a -35ºC para reciclar el PVOH. Los geles pueden usarse como depósitos donadores anódicos adecuados para la administración de fentanilo por electrotransporte transdérmico.

En resumen, la presente invención proporciona un dispositivo mejorado para el electrotransporte transdérmico de sales de fentanilo y sufentanilo solubles en agua. El dispositivo de electrotransporte preferiblemente tiene un electrodo donador anódico de plata y un depósito donador basado en hidrogel. El dispositivo de electrotransporte es preferiblemente un dispositivo controlado por el paciente. La formulación de hidrogel contiene una concentración del fármaco que es suficiente para mantener el flujo transdérmico por electrotransporte de fármacos para un nivel de corriente predeterminado y proporcionando un nivel de analgesia aceptable.




Reivindicaciones:

1. Un dispositivo de electrotransporte controlado por el paciente (10) que tiene un depósito donador (26) que contiene una solución al menos parcialmente acuosa de una sal de fentanilo o una sal de sufentanilo, para administrar durante un periodo de 24 horas a una densidad de corriente de 50 a 150 µA/cm2 de 1,1 a 101 dosis, siendo cada dosis de 20 µg a 60 µg de fentanilo o de 2,3 µg a 7,0 µg de sufentanilo durante un tiempo de administración de hasta 20 minutos, a través de una superficie del cuerpo por electrotransporte, estando caracterizado el dispositivo (10) por que:

el depósito contiene una carga de la sal de fentanilo o de sufentanilo que es suficiente para mantener la concentración de la sal de fentanilo o de sufentanilo en solución por encima de un nivel al que el flujo de electrotransporte de fentanilo o sufentanilo depende de la concentración de la sal de fentanilo o de sufentanilo en la solución, durante el periodo de administración por electrotransporte de fentanilo o sufentanilo.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el depósito (26) contiene una carga de dicha sal de fentanilo que es suficiente para mantener la concentración de la sal de fentanilo en la solución por encima de aproximadamente 16 mM.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el depósito donador (26) comprende un hidrogel que contiene una solución acuosa de sal de fentanilo, teniendo la solución una concentración de fentanilo por encima de aproximadamente 5 mg/ml de agua en el hidrogel.

4. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el depósito (26) contiene una carga de dicha sal de sufentanilo que es suficiente para mantener la concentración de la sal de sufentanilo en la solución por encima de aproximadamente 1,7 mM.

5. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el depósito donador (26) comprende un hidrogel que contiene una solución acuosa de sal de sufentanilo, teniendo la solución una concentración de sufentanilo por encima de aproximadamente 1 mg/ml de agua en el hidrogel.

6. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el dispositivo (10) está adaptado para aplicarlo a piel sana.

7. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el dispositivo (10) está adaptado para aplicarlo a piel humana sana.

8. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el flujo de electrotransporte del fentanilo o el sufentanilo es sustancialmente proporcional a un nivel de corriente de electrotransporte aplicada por el dispositivo de administración (10) durante la administración por electrotransporte de fentanilo o sufentanilo.

9. Un procedimiento de fabricación de un dispositivo de electrotransporte controlado por el paciente (10) que tiene un depósito donador (26) que contiene una solución al menos parcialmente acuosa de una sal de fentanilo o una sal de sufentanilo, para administrar durante un periodo de 24 horas a una densidad de corriente de 50 a 150 µA/cm2 de 11 a 101 dosis, siendo cada dosis de 20 µg a 60 µg de fentanilo o de 2,3 µg a 7,0 µg de sufentanilo durante un tiempo de administración de hasta 20 minutos, a través de una superficie del cuerpo por electrotransporte, estando caracterizado el procedimiento por:

poner una cantidad suficiente de la sal de fentanilo o la sal de sufentanilo en el depósito (26) para mantener la concentración de la sal en solución por encima de un nivel al que el flujo de electrotransporte del fentanilo o el sufentanilo depende de la concentración de la sal de fentanilo o de sufentanilo en la solución, durante el periodo de administración por electrotransporte de fentanilo o sufentanilo.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la concentración de la sal de fentanilo en la solución se mantiene por encima de aproximadamente 16 mM.

11. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el depósito donador (26) comprende un hidrogel que contiene una solución acuosa de sal de fentanilo, teniendo la solución una concentración de fentanilo por encima de aproximadamente 5 mg/ml de agua en el hidrogel.

12. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la concentración de la sal de sufentanilo en la solución se mantiene por encima de aproximadamente 1,7 mM.

13. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el depósito donador (26) comprende un hidrogel que contiene una solución acuosa de sal de sufentanilo, teniendo la solución una concentración de sufentanilo por encima de aproximadamente 1 mg/ml de agua en el hidrogel.

14. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el flujo de electrotransporte del fentanilo o el sufentanilo es sustancialmente proporcional a un nivel de corriente de electrotransporte aplicada por el dispositivo de administración (10) durante la administración por electrotransporte de fentanilo o sufentanilo.






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