Procedimiento para la preparación de dimetildisuccinato de astaxantina.

Procedimiento para la preparación de dimetildisuccinato de astaxantina aII-E de fórmula I**Fórmula**

que comprende las etapas de procedimiento:

a) hacer reaccionar un dialdehído C10 de fórmula II**Fórmula**

en una reacción de Wittig doble con una sal de fosfonio C15 de fórmula III**Fórmula**

en la que X- es el anión de un ácido orgánico o inorgánico HX,

en un disolvente que comprende diclorometano, mediante adición de una solución de un alcoholato de metal alcalino o alcalinotérreo M1OR1 o M2

(OR1)2 en un alcohol R1OH como base,

en el que

M1 es igual a Li, Na, K o Rb,

M2 es igual a Mg, Ca, Sr o Ba

y

R1 es igual a metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo,

para dar una astaxantina de fórmula IV**Fórmula**

en la que los dos dobles enlaces formados nuevos están presentes tanto en la configuración Z como en la configuración E,

dado el caso seguido de un procesamiento acuoso de la mezcla de reacción para la separación de las sales M1X o M2X2;

b) separar el alcohol R1OH de la mezcla de reacción de la etapa de procedimiento a) mediante lavado repetido de la mezcla de reacción con agua o mediante separación por destilación de una mezcla de disolventes que contiene diclorometano y el alcohol R1OH,

dado el caso seguido del secado de la mezcla de reacción mediante separación de agua por medio de destilación azeotrópica de diclorometano y agua;

c) hacer reaccionar la astaxantina de fórmula IV, que se encuentra en la mezcla de reacción tratada en la etapa de procedimiento b), en diclorometano mediante adición de cloruro de metilsuccinoílo de fórmula V**Fórmula**

y una base orgánica que contiene nitrógeno para dar un dimetildisuccinato de astaxantina de fórmula la;**Fórmula**

d) procesar de manera acuosa la mezcla de reacción de la etapa de procedimiento c) para la separación de sales solubles en agua;

e) intercambiar disolvente diclorometano por un alcohol R2OH mediante separación del diclorometano de la mezcla de reacción de la etapa de procedimiento d) por medio de destilación y adición del alcohol R2OH a la mezcla de reacción, siendo R2 igual a metilo, etilo, n-propilo o i-propilo;

f) isomerizar térmicamente el dimetildisuccinato de astaxantina de fórmula la preparado en la etapa de procedimiento c) para dar dimetildisuccinato de astaxantina aII-E de fórmula I mediante calentamiento de la mezcla de reacción que contiene R2OH de la etapa de procedimiento e) hasta al menos 50 ºC, presentando la mezcla de reacción un contenido en agua del 10 % al 90 % en volumen de agua con respecto al volumen total de la mezcla de reacción, y produciéndose el dimetildisuccinato de astaxantina aII-E de fórmula I en forma cristalina y aislándose dado el caso a continuación.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/051618.

Solicitante: BASF SE.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: 67056 LUDWIGSHAFEN ALEMANIA.

Inventor/es: KELLER, ANDREAS, ERNST, HANSGEORG, DR., HENRICH, KLAUS, DOBLER, WALTER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > REVESTIMIENTO DE MATERIALES METALICOS; REVESTIMIENTO... > REVESTIMIENTO DE MATERIALES METALICOS; REVESTIMIENTO... > Difusión en estado sólido solamente de elementos... > C23C8/20 (Carburación)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > METALURGIA DEL HIERRO > MODIFICACION DE LA ESTRUCTURA FISICA DE LOS METALES... > C21D11/00 (Control o regulación del proceso durante los tratamientos térmicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > METALURGIA DEL HIERRO > MODIFICACION DE LA ESTRUCTURA FISICA DE LOS METALES... > Métodos o dispositivos generales para tratamientos... > C21D1/76 (Regulando la composición de la atmósfera)

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de dimetildisuccinato de astaxantina

La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de dimetildisuccinato de astaxantina all-E de fórmula I.

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

OMe

La propia astaxantina es un colorante codiciado que se usa sobre todo como aditivo para piensos para la pigmentación de salmón de cultivo.

o

**(Ver fórmula)**

Un procedimiento muy eficaz para la preparación de astaxantina es la olefinación de Wittig doble del dialdehído Cío simétrico de fórmula II con dos equivalentes de la correspondiente sal de fosfonio C15 de fórmula III así tal como se describe entre otros en Helv. Chim. Acta 64, 7, 2445 (1981).

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

Esta reacción puede realizarse por ejemplo en diclorometano usando solución metanólica de metilato de sodio como base (véase también el documento WO 27128574) o mediante calentamiento de los componentes de fórmulas II y III en 1,2-epoxibutano.

Para la mejora de la estabilidad en almacenamiento de astaxantina en el pienso para pescado se proponen en el documento WO 3/66583 distintos diésteres de la astaxantina, mencionándose entre otros dimetildisuccinato de astaxantina de fórmula I.

Para la preparación de los diésteres de la astaxantina se hace reaccionar de acuerdo con el documento WO 3/66583 astaxantina cristalina en un disolvente inerte con un cloruro de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico en presencia de una base orgánica (documento WO 3/66583, página 7, líneas 3 a 2). En la esterificación de la astaxantina con un ácido libre se realiza la reacción en presencia de un reactivo de deshidratación (documento WO 3/66583, página 7, líneas 21 a 28). Se obtuvo dimetildisuccinato de astaxantina de fórmula I de acuerdo con el ejemplo 5 en el documento WO 3/66583 (página 13, líneas 13 a 25) en un rendimiento del 49,9 % y una pureza del 79,3 %. Mediante recristalización posterior en cloruro de metileno / metanol pudo obtenerse el diéster en una pureza del 98 % (según HPLC).

Es desventajoso en este procedimiento que como material de partida para la esterificación se use astaxantina cristalina. La preparación de astaxantina cristalina como producto intermedio para la esterificación significa un gasto de producción considerable para la cristalización, filtración, lavado, secado, llenado, almacenamiento y dosificación del sólido en la etapa siguiente. Además, con la cristalización de astaxantina se producen pérdidas de rendimiento mediante la solubilidad residual del producto de valor en la lejía madre.

El objetivo de la presente invención era mejorar los inconvenientes de la síntesis conocida de dimetildisuccinato de astaxantina de fórmula I. Por un lado debía simplificarse el procedimiento para la preparación de dimetildisuccinato de astaxantina de fórmula I y por otro lado debía mejorarse el rendimiento y la pureza de dimetildisuccinato de astaxantina de fórmula I.

Este objetivo se consigue mediante un procedimiento para la preparación de dimetildisuccinato de astaxantina all-E de fórmula I

**(Ver fórmula)**

que comprende las etapas de procedimiento:

a) hacer reaccionar un dialdehído C-io de fórmula II

**(Ver fórmula)**

en una reacción de Wittig doble con una sal de fosfonio C15 de fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que X" es el anión de un ácido orgánico o inorgánico HX,

en un disolvente que comprende diclorometano, mediante adición de una solución de un alcoholato de metal alcalino o alcalinotérreo M1OR1 o M2(OR1)2 en un alcohol R1OH como base, en el que

M1 es igual a Li, Na, K o Rb,

M2 es igual a Mg, Ca, Sr o Ba

V1

R es igual a metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, para dar una astaxantina de fórmula IV

O

**(Ver fórmula)**

en la que los dos dobles enlaces formados nuevamente se encuentran tanto en la configuración Z como en la configuración E,

dado el caso seguido de un procesamiento acuoso de la mezcla de reacción para la separación de las sales M1X o M2X2;

b) separar el alcohol R1OH de la mezcla de reacción de la etapa de procedimiento a) mediante lavado repetido de la mezcla de reacción con agua o mediante separación por destilación de una mezcla de disolventes que contiene diclorometano y el alcohol R1OH,

dado el caso seguido del secado de la mezcla de reacción mediante separación de agua por medio de destilación azeotrópica de diclorometano y agua;

c) hacer reaccionar la astaxantina de fórmula IV, que se encuentra en la mezcla de reacción tratada en la etapa de procedimiento b), en diclorometano mediante adición de cloruro de metilsuccinoílo de fórmula V

o

**(Ver fórmula)**

v o

y una base orgánica que contiene nitrógeno para dar un dimetildisuccinato de astaxantina de fórmula la;

MeO

d) procesar de manera acuosa la mezcla de reacción de la etapa de procedimiento c) para la separación de sales solubles en agua;

e) intercambiar disolvente diclorometano por un alcohol R2OH mediante separación del diclorometano de la mezcla de reacción de la etapa de procedimiento d) por medio de destilación y adición del alcohol R2OH a la mezcla de reacción, siendo R2 igual a metilo, etilo, n-propilo o i-propilo;

f) isomerizar térmicamente el dimetildisuccinato de fórmula la preparado en la etapa de procedimiento c) para obtener dimetildisuccinato de astaxantina all-E de fórmula I mediante calentamiento de la mezcla de reacción que contiene R2OH de la etapa de procedimiento e) hasta al menos 5 °C, presentando la mezcla de reacción un contenido en agua del 1 % al 9 % en volumen de agua con respecto al volumen total de la mezcla de reacción, y produciéndose el dimetildisuccinato de astaxantina all-E de fórmula I en forma cristalina y aislándose dado el caso a continuación.

En la etapa de procedimiento a) del procedimiento de acuerdo con la invención se hace reaccionar un dialdehído C-io de fórmula II

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

o

en una reacción de Wittig doble con una sal de fosfonio C15 de fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que X es el anión de un ácido orgánico o inorgánico HX, tal como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, un ácido sulfónico, tal como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico, o un ácido trihaloacético, tal como ácido trifluoroacético o ácido tricloroacético,

en un disolvente que comprende diclorometano, mediante adición de una solución de un alcoholato de metal alcalino o alcalinotérreo M1OR1 o M2(OR1)2, preferentemente de un alcoholato de metal alcalino M1OR1 en un alcohol R1OH como base, en el que

M1 es igual a Li, Na, K o Rb, preferentemente Li o Na, en particular Na,

M2 es igual a Mg, Ca, Sr o Ba, preferentemente Mg

, y

R es igual a metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, preferentemente metilo o etilo, en particular metilo, para dar una astaxantina de fórmula IV

O

**(Ver fórmula)**

en la que los dos dobles enlaces formados nuevamente se encuentran tanto en la configuración Z como en la configuración E, dado el caso seguido de un procesamiento acuoso posterior de la mezcla de reacción para la separación de las sales M1X o M2X2.

Preferentemente, en el caso del anión X" se trata de cloruro o bromuro. En la etapa de procedimiento a) se disuelven preferentemente en primer lugar el dialdehído C1 de fórmula II y la sal de fosfonio C15 de fórmula III en un disolvente

que contiene más del 9 % en volumen, de manera especialmente preferentemente más del 95 % en peso de diclorometano con... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la preparación de dimetildisuccinato de astaxantina all-E de fórmula I

**(Ver fórmula)**

que comprende las etapas de procedimiento:

a) hacer reaccionar un dialdehído Cío de fórmula II

O

**(Ver fórmula)**

O

en una reacción de Wittig doble con una sal de fosfonio C15 de fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que X' es el anión de un ácido orgánico o inorgánico HX,

en un disolvente que comprende diclorometano, mediante adición de una solución de un alcoholato de metal alcalino o alcalinotérreo M1OR1 o M2(OR1)2 en un alcohol R1OH como base, en el que

M1 es igual a Li, Na, K o Rb,

M2 es igual a Mg, Ca, Sr o Ba

y,

R es igual a metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo, para dar una astaxantina de fórmula IV

O

**(Ver fórmula)**

en la que los dos dobles enlaces formados nuevos están presentes tanto en la configuración Z como en la configuración E,

dado el caso seguido de un procesamiento acuoso de la mezcla de reacción para la separación de las sales M1X

o M2X2;

b) separar el alcohol R1OH de la mezcla de reacción de la etapa de procedimiento a) mediante lavado repetido de la mezcla de reacción con agua o mediante separación por destilación de una mezcla de disolventes que contiene diclorometano y el alcohol R1OH,

dado el caso seguido del secado de la mezcla de reacción mediante separación de agua por medio de destilación azeotrópica de diclorometano y agua;

c) hacer reaccionar la astaxantina de fórmula IV, que se encuentra en la mezcla de reacción tratada en la etapa de procedimiento b), en diclorometano mediante adición de cloruro de metilsuccinoílo de fórmula V

O

**(Ver fórmula)**

y una base orgánica que contiene nitrógeno para dar un dimetildisuccinato de astaxantina de fórmula la;

MeO

d) procesar de manera acuosa la mezcla de reacción de la etapa de procedimiento c) para la separación de sales solubles en agua;

e) intercambiar disolvente diclorometano por un alcohol R2OH mediante separación del diclorometano de la

mezcla de reacción de la etapa de procedimiento d) por medio de destilación y adición del alcohol R2OH a la mezcla de reacción, siendo R2 igual a metilo, etilo, n-propilo o i-propilo;

f) isomerizar térmicamente el dimetildisuccinato de astaxantina de fórmula la preparado en la etapa de procedimiento c) para dar dimetildisuccinato de astaxantina all-E de fórmula I mediante calentamiento de la 1 mezcla de reacción que contiene R2OH de la etapa de procedimiento e) hasta al menos 5 °C, presentando la

mezcla de reacción un contenido en agua del 1 % al 9 % en volumen de agua con respecto al volumen total de la mezcla de reacción, y produciéndose el dimetildisuccinato de astaxantina all-E de fórmula I en forma cristalina y aislándose dado el caso a continuación.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en la etapa de procedimiento a) la base es una solución de 15 metanolato de sodio en metanol.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que en la etapa de procedimiento b) el metanol se separa de la mezcla de reacción mediante lavado continuo del destilado de diclorometano que contiene metanol con agua en un aparato mezclador/decantador.

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que en la etapa de procedimiento c) la base orgánica 2 que contiene nitrógeno es piridina o un derivado de piridina.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la etapa de procedimiento e) el alcohol R2OH es igual a metanol.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que en la etapa de procedimiento f) se realiza la isomerización térmica en metanol acuoso entre 8 °C y 12 °C con presión inherente en un aparato cerrado.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el contenido en agua definido en la etapa de

procedimiento f) se ajusta mediante adición de agua a la mezcla de reacción a continuación de la etapa de procedimiento e).

**(Ver fórmula)**