Dihidropirazolonas sustituidas como inhibidores de la HIF-prolil-4-hidroxilasa.

Compuesto de la fórmula**Fórmula**

en la que

X representa N o CH,

R1 representa hidrógeno o ciano,

R2 representa piperazin-1-ilo,

donde piperazin-1-ilo está sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6,

o una de sus sales, solvatos o solvatos de sus sales.

Dihidropirazolonas sustituidas como inhibidores de la HIF-prolil-4-hidroxilasa

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados sustituidos de dihidropirazolona, procesos para su preparación, su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular enfermedades cardiovasculares y hematológicas y enfermedades renales, así como para potenciar la curación de heridas.

Una provisión deficiente de oxígeno al organismo humano o sus componentes, que deteriora el funcionamiento regular del organismo o sus componentes debido a su duración y/o su extensión o causa la completa desactivación de su funcionamiento, se denomina hipoxia. Una hipoxia puede ser causada por una reducción del oxígeno disponible en el aire respirado (por ejemplo durante periodos a gran altura), por trastornos de la respiración externa (por ejemplo como resultado de alteraciones del funcionamiento de los pulmones u obstrucción de las vías respiratorias), por una reducción del volumen minuto cardiaco (por ejemplo en el caso de insuficiencia cardiaca, sobrecarga aguda del ventrículo derecho con embolismo pulmonar), por capacidad demasiado baja de transporte de oxígeno por la sangre (por ejemplo como resultado de anemia o intoxicación, por ejemplo con monóxido de carbono), demarcada localmente por reducción del flujo sanguíneo como consecuencia de oclusiones vasculares (estados de isquemia, por ejemplo en general del corazón, las extremidades inferiores o el encéfalo, macro y microangiopatías diabéticas) o también por aumento del requerimiento de oxígeno por los tejidos (por ejemplo como resultado de aumento de la actividad muscular o inflamaciones locales) [Eder, Gedigk (ed.), Allgemeine Pathologie undpathologische Anatomie, 33a ed., Pringar Verla, Berlín, 199]

El organismo humano es capaz, en grado limitado, de la adaptación aguda y crónica a situaciones de provisión reducida de oxígeno. Además de la respuesta inmediata, que incluye entre otras cosas un incremento del volumen minuto cardiaco y el volumen respiratorio, así como una dilatación local de los vasos sanguíneos a través de mecanismos de control nerviosos vegetativos, la hipoxia genera un cambio en la transcripción de numerosos genes. La función de los productos génicos sirve aquí para compensar la deficiencia de oxígeno. En consecuencia, se incrementa la expresión de varias enzimas de la glucólisis y el transportador de glucosa 1, como resultado de lo cual aumenta la producción anaeróbica de ATP y permite la supervivencia a la deficiencia de oxígeno [Schmidt, Tés (ed.), Physiologie des Menschen, 27a ed., Sprlnger Verlag, Berlín, 1997; Lóffler, Petrldes (ed.), Biochemie und Pathobiochemie, 7a ed., Sprlnger Verlag, Berlín, 23],

Además, la hipoxia conduce al Incremento de la expresión del factor de crecimiento de células endotellales vasculares, VEGF, como resultado de lo cual se estimula la regeneración de los vasos sanguíneos (anglogénesls) en los tejidos hlpóxlcos. Por lo tanto, se mejora el flujo sanguíneo a través del tejido isquémico a largo plazo. Esta contrarregulación es evidentemente sólo muy inadecuada en el caso de diversas enfermedades cardiovasculares y enfermedades por oclusión vascular [revisión en: Simons y Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (23)].

Además, en los casos de hipoxia sistémica, se incrementa la expresión de la hormona peptídico eritropoyetina formada sobre todo en los fibroblastos intersticiales de los riñones. Por lo tanto, se estimula la formación de eritrocitos sanguíneos en la médula ósea, y en consecuencia se incrementa la capacidad de transporte de oxígeno por la sangre. Este efecto ha sido y es usado por atletas de alto rendimiento en lo que se denomina entrenamiento a gran altura. Un descenso de la capacidad de transporte de oxígeno por la sangre, por ejemplo como resultado de anemia después de una hemorragia, por lo general causa un incremento de la producción de eritropoyetina en el riñón. En ciertas formas de anemia, este mecanismo regulador puede estar alterado, o su valor normal puede estar fijado más bajo. En consecuencia, por ejemplo en pacientes que sufren insuficiencia renal, de hecho la eritropoyetina es producida en el parénquima renal, pero en cantidades significativamente reducidas con respecto de la capacidad de transporte de oxígeno por la sangre, lo que da por resultado lo que se denomina anemia renal. La anemia renal en particular, pero también las anemias causadas por tumores e infección por HIV se tratan convencionalmente por la administración parenteral de eritropoyetina recombinante humana (rhEPO). En la actualidad no existen terapias alternativas disponibles con un medicamento oral para esta terapia de alto costo [revisión en: Eckardt, The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2(8), 181-5 (21); Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (25)]. Estudios recientes demuestran que, además de esta acción de incremento de la eritropoyesls, la eritropoyetina también tiene acción protectora (antiapoptótica) independiente sobre el tejido hipóxico, en particular el corazón y el encéfalo. Además, de acuerdo con estudios recientes, una terapia con eritropoyetina reduce la severidad promedio de morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca [revisión en: Caiola y Cheng, Use of erythropoietin in heart failure manage- ment, Ann. Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (24); Katz, Mechanisms and treatment of anaemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 1 (5), 243-7 (24)].

Los genes antes descritos que son inducidos por la hipoxia tienen la característica común de que el incremento de su expresión en hipoxia es causado por el denominado factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF). HIF es un factor de transcripción heterodimérico que comprende una subunidad alfa y una subunidad beta. Se han descrito tres isoformas de HIF alfa, de las cuales HIF-1 alfa y HIF-2 alfa son altamente homologas y tienen importancia para la expresión génica inducida por hipoxia. Mientras que la subunldad beta (de la que se han descrito 2 isoformas), también denominada ARNT (traslocador nuclear de receptor hldrocarbonado arilo), es de expresión constitutiva, la expresión de la subunidad alfa depende del contenido de oxígeno en la célula. En normoxia, la proteína HIF alfa es pollubiquitinizada y luego degradada en el proteosoma. En hipoxia, esta degradación está inhibida, por lo que HIF alfa se dimeriza con ARNT y puede activar sus genes diana. El dímero de HIF se une aquí a los denominados elementos que responden a la hipoxia (HRE) en las secuencias reguladoras de sus genes dianas. Los HRE se definen mediante una secuencia de consenso. Los HRE funcionales se han

detectado en los elementos reguladores de numerosos genes inducidos por hipoxia [revisión en: Semenza, Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-5 (21); Wenger y Gassmann, Oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1, Biol. Chem. 378 (7), 69-16 (1997)].

El mecanismo molecular sobre el que se basa esta regulación de HIF alfa ha sido aclarado por los trabajos de varios grupos de investigadores independientes. El mecanismo está conservado entre especies: HIF alfa es hidroxilado por una subclase de prolil-4-hidroxilasas dependientes de oxígeno denominada PHD o EGLN, en dos radicales prolil específicos (P42 y P564 de la subunidad HIF-1 alfa humana). Las prolil-4-hidroxilasas HIF son dioxigenasas convertidores 2-oxoglutarato dependientes de hierro [Epstein et al., C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family ofdioxygenases that regúlate HIF by prolil hydroxilation, Cell 17 (1), 43-54 (21); Bruick y McKnight, A conservad family of prolil-4-hydroxilases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-4 (21); Ivan et al., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolil hydroxilase acting on hypoxia- inducible factor, Proc. Nati. Acad. Sel. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (22)]. Las enzimas fueron registradas como prolilhidroxilasas por primera vez en 21 [Aravind y Koonin, The DNA-repair protein AikB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and iron-dependent dioxygenases, Genome Biol. 2 (3), research7.1- 7.8, Epub 21 Feb 19],

La proteína supresora de tumor pVHL, que junto con las elonginas B y C conforma el denominado complejo VBC, que adapta la subunidad HIF alfa a una E3 ubicuitinaligasa, se une a la subunidad de HIF alfa prolilhidroxilada. Dado que la... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula

en la que

X representa N o CH,

R1 representa hidrógeno o ciano,

R2 representa piperazin-1 -ilo,

donde piperazin-1 -ilo está sustituido con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6,

o una de sus sales, solvatos o solvatos de sus sales.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

X representa N o CH,

R1 representa hidrógeno o ciano,

R2 representa piperazin-1 -ilo,

donde piperazin-1-ilo está sustituido en la posición 4 con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6,

o una de sus sales, solvatos o solvatos de sus sales.

3. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque

X representa N o CH,

R1 representa hidrogeno,

R2 representa piperazin-1-ilo,

donde piperazin-1-ilo está sustituido en la posición 4 con un sustituyente, seleccionándose el sustituyente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C6,

o una de sus sales, solvatos o solvatos de sus sales.

4. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque

X representa N o CH,

R1 representa hidrógeno o ciano,

R2 representa 4-ciclobutil-piperazin-1-ilo, o una de sus sales, solvatos o solvatos de sus sales.

5. 2-[6-(4-Ciclobutilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il]-4-( 1 /-/-1,2,3-triazol-1 -il)-1,2-dih¡dro-3/-/-pirazol-3-ona según la reivindicación 1 con la siguiente fórmula

o una de sus sales, solvatos o solvatos de sus sales.

6. 2-[6-(4-Ciclobutilpiperaz¡n-1-¡l)p¡r¡midin-4-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona según la reivindicación 5 con la siguiente fórmula

7. Proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales, sus solvatos o solvatos de su sales de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

[A] un compuesto de la fórmula

en la que R1 tiene el significado dado en la reivindicación 1, y Z1 representa metilo o etilo,

se hace reaccionar en un solvente inerte, dado el caso, en presencia de un ácido, con un compuesto de la fórmula

en la que R2 tiene el significado dado en la reivindicación 1, para dar un compuesto de la fórmula

R

(IV),

en la que Z1, R1 y R2 tienen el significado dado en la reivindicación 1,

que, ya en las condiciones de esta reacción o en una etapa de reacción posterior bajo la influencia de una base, se cicla para dar el compuesto de la fórmula (I),

y el compuesto de la fórmula (I) se convierte, dado el caso, con (i) el solvente y/o (ii) la base o el ácido correspondientes, en una de sus sales, sus solvatos o solvatos de sus sales,

o

[B] un compuesto de la fórmula

Z

1/

O

O

/X^

N N

(V),

en la que Z1 y R1 tienen el significado dado en la reivindicación 1, se condensa con un compuesto de la fórmula

H,C 3 \

N

/

H3C

en la que

Z2 representa metilo o etilo,

para dar un compuesto de la fórmula

OZ2

: 2

OZ2

CH

I

(vil),

en la que Z1 y R1 tienen el significado dado en la reivindicación 1,

y luego se hace reaccionar en presencia de un ácido con un compuesto de la fórmula (III) para dar un compuesto de la fórmula (IV), que, ya en las condiciones de esta reacción o en una etapa de reacción posterior bajo la influencia de una base, se cicla para dar el compuesto de la fórmula (I),

y el compuesto de la fórmula (I) se convierte, dado el caso, con (i) el solvente y/o (ii) la base o el ácido correspondientes, en una de sus sales, sus solvatos o solvatos de sus sales,

o

[C] el compuesto de la fórmula

Cl

(VIII),

se hace reaccionar ¡nicialmente, en agua como solvente de un proceso en un solo recipiente, con un compuesto de la fórmula

en la que R2 tiene el significado dado en la reivindicación 1,

y luego con un compuesto de la fórmula (Vil) para dar un compuesto de la fórmula (I),

y el compuesto de la fórmula (I) se convierte, dado el caso, con (i) el solvente y/o (ii) la base o el ácido correspondientes, en una de sus sales, sus solvatos o solvatos de sus sales.

8. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

1. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, anemia, enfermedades renales crónicas e insuficiencia renal.

11. Medicamento que comprende un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, no tóxico e inerte.

12. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 11, en combinación con uno o varios otros principios activos seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, bloqueantes del receptor beta, antagonistas de calcio, inhibidores de PDE, antagonistas del receptor mineralocorticoide, diuréticos, aspirina, suplementos de hierro, suplementos de vitamina B12 y de ácido fólico, estatinas, derivados de digitalis (digoxina), agentes quimioterapéuticos tumorales y antibióticos.

13. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 11 o 12 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, anemia, enfermedades renales crónicas e insuficiencia renal.

14. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para usaren un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, anemia, enfermedades renales crónicas e insuficiencia renal.