Dihidropirazolonas sustituidas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y hematológicas.

Compuesto de la formula (I)**Fórmula**

en la que

R1 representa un grupo heteroarilo de la fórmula **Fórmula**

en las que

* significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona

y

R4 significa hidrógeno,

flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4),trifluorometoxi, hidroxicarbonilo o alcoxi (C1-C4)-carbonilo,

R2 representa un grupo heteroarilo de la fórmula **Fórmula**

Dihidropirazolonas sustituidas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y hematológicas La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de dihidropirazolonas sustituidas, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente de enfermedades cardiovasculares y hematológicas, de enfermedades renales, así como para la potenciación de la curación de heridas.

Un suministro insuficiente de oxígeno al organismo humano o partes del mismo que perjudique por su duración y/o su magnitud un funcionamiento regular del organismo o partes partes del mismo, o que paralice completamente su funcionamiento, se designa como hipoxia. Puede causarse una hipoxia mediante una reducción del oxígeno disponible en el aire respirable (por ejemplo, en estancias a gran altura) , mediante alteraciones de la respiración externa (por ejemplo, como resultado de un funcionamiento alterado de los pulmones o desplazamiento de las vías respiratorias) , mediante una reducción del volumen de gasto cardiaco (por ejemplo, en una insuficiencia cardiaca, una sobrecarga aguda del corazón derecho en embolia pulmonar) , mediante una baja capacidad de transporte de oxígeno de la sangre (por ejemplo, como resultado de una anemia o intoxicación, por ejemplo con monóxido de carbono) , localmente limitada por un flujo sanguíneo reducido como resultado de oclusiones vasculares (estados de isquemia, normalmente por ejemplo del corazón, de las extremidades inferiores o del cerebro, macroangiopatía y microangiopatía diabéticas) o también mediante una demanda de oxígeno elevada del tejido (por ejemplo, como resultado de un trabajo muscular elevado o inflamaciones locales) [Eder, Gedigk (Ed.) “Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie”, 33ª ed., Springer Verlag, Berlín, 1990].

El organismo humano es limitadamente capaz de adaptarse a situaciones agudas y crónicas de suministro de oxígeno reducido. Además de una respuesta inmediata, que incluye entre otros un aumento del volumen de gasto cardiaco y del volumen de gasto respiratorio mediante mecanismos de control vegetativo-nervioso, así como un ensanchamiento local de los vasos sanguíneos, la hipoxia lleva tras de sí una alteración de la transcripción de numerosos genes. La función de los productos génicos sirve de este modo para la compensación de la falta de oxígeno. Así, se expresan amplificadamente varias enzimas de la glicólisis y el transportador de glucosa 1, con lo que aumenta la obtención de ATP anaeróbico y se posibilita la supervivencia a la falta de oxígeno [Schmidt, Thews (Ed.) , “Physiologie des Menschen”, 27ª ed., Springer Verlag, Berlín, 1997; Löffler, Petrides (Ed.) , “Biochemie und Pathobiochemie”, 7ª ed., Springer Verlag, Berlín, 2003].

Además, la hipoxia conduce a una expresión amplificada del factor de crecimiento de células endoteliales vasculares, VEGF, con lo que se estimula la regeneración de vasos sanguíneos (angiogénesis) en tejidos hipóxicos. De este modo, se mejora a largo plazo la circulación sanguínea de tejidos isquémicos. En distintas enfermedades cardiocirculatorias y enfermedades de oclusión de vasos, se realiza esta contrarregulación aparentemente sólo muy insuficientemente [revisión en: Simons y Ware, “Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease”, Nat. Rev. Drug Discov. 2 (11) , 863-871 (2003) ].

Además, en la hipoxia sistémica se expresa amplificadamente la hormona peptídica eritropoyetina formada predominantemente en los fibroblastos intersticiales de los riñones. De este modo, se estimula la formación de eritrocitos en la médula ósea y por tanto aumenta la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. Este efecto se ha usado y se usa por parte de deportistas de competición en el denominado entrenamiento en altura. Una reducción de la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, por ejemplo como resultado de una anemia sanguínea, causa normalmente un aumento de la producción de eritropoyetina en los riñones. En determinadas formas de anemia, este mecanismo regulador puede estar alterado o su valor de referencia puede estar ajustado a la baja. Así, por ejemplo en pacientes que padecen una insuficiencia renal, la eritropoyetina se produce ciertamente en el parénquima renal, pero en cantidades claramente reducidas respecto a la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, lo que tiene como resultado la denominada anemia renal. Particularmente, la anemia renal, pero también las anemias causadas por tumores e infección por VIH, se tratan habitualmente mediante la administración parenteral de eritropoyetina humana recombinante (rhEPO) . Actualmente no existe ninguna terapia alternativa a esta costosa terapia con un medicamento disponible por vía oral [revisiones en: Eckardt, “The potential of er y thropoietin and related strategies to stimulate er y thropoiesis”, Curr. Opin. Investig. Drugs 2 (8) , 1081-1085 (2001) ; Berns, “Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with er y thropoietic replacement therapy be changed?”, Semin. Dial. 18 (1) , 22-29 (2005) ]. Investigaciones anteriores han reseñado que la eritropoyetina ejerce, además de su efecto aumentador de la eritropoyesis, también un efecto independiente del mismo protector (antiapoptótico) de tejidos hipóxicos, particularmente de corazón y cerebro. Además, una terapia con eritropoyetina reduce el grado medio de morbilidad-gravedad según nuevos estudios en pacientes con insuficiencia cardiaca [revisiones en: Caiola y Cheng, “Use of er y thropoietin in heart failure management”, Ann. Pharmacother. 38 (12) , 2145-2149 (2004) ; Katz, “Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure”, Congest. Heart Fail. 10 (5) , 243-247 (2004) ].

En los genes inducidos por hipoxia anteriormente descritos, es común que el aumento de su expresión bajo hipoxia 2

esté causado por el denominado factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF) . En HIF, se trata de un factor de transcripción heterodimérico que está compuesto por una subunidad alfa y una beta. Se han descrito tres isoformas de HIF-alfa, de las que HIF-1 alfa y HIF-2 alfa son altamente homólogas y de importancia para la expresión génica inducida por hipoxia. Aunque la subunidad beta también designada como ARNT (translocador nuclear de receptor de arilhidrocarburo) (de la que se han descrito dos isoformas) se expresa constitutivamente, la expresión de la subunidad alfa depende del contenido de oxígeno en las células. Bajo normoxia, se poliubiquitiniza la proteína HIFalfa y a continuación se degrada proteosómicamente. Bajo hipoxia, se inhibe esta degradación, de modo que HF-alfa dimeriza con ARNT y puede activar su gen diana. El dímero de HIF se une a este respecto a los denominados elementos responsables de la hipoxia (HRE) en las secuencias reguladoras de su gen diana. Los HRE se definen mediante una secuencia consenso. Se han detectado HRE funcionales en los elementos reguladores de numerosos genes inducidos por hipoxia [revisiones en: Semenza, “Hypoxia-inducible factor 1: oxygen homeostasis and disease pathophysiology”, Trends Mol. Med. 7 (8) : 345-350 (2001) ; Wenger y Gassmann, “Oxygen (es) and the hypoxiainducible factor-1”, J. Biol. Chem. 378 (7) , 609-616 (1997) ].

El mecanismo molecular en que se basa esta regulación de HIF-alfa se ha esclarecido gracias al trabajo de varios grupos de investigación independientes entre sí. El mecanismo está conservado entre especies: la HIF-alfa se hidroxila por una subclase de prolil-4-hidroxilasas dependientes de oxígeno designada como PHD o EGLN en dos restos prolilo específicos (P402 y P564 de la subunidad HIF-1 alfa humana) . En las HIF-propil-4-hidroxilasas, se trata de dioxigenasas de reacción con 2-oxoglutarato dependientes de hierro [Epstein y col., “C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation”, Cell 107 (1) , 43-54 (2001) ; Bruick y McKnight, “A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF”, Science 294 (5545) , 13371340 (2001) ; Ivan y col., “Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting on hypoxia-inducible factor”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 (21) , 13459-13464 (2002) ]. Las enzimas se apuntaron en primer lugar en 2001 como prolilhidroxilasas [Aravind y Koonin, “The DNA-repair protein AlkB, EGL-9 and leprecan define new families of 2-oxoglutarate-and iron-dependent dioxygenases”, Genome Biol. 2 (3) , research0007.1-0007.9,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la formula (I)

en la que 10 R1 representa un grupo heteroarilo de la fórmula

en las que

15 * significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona

y

R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) ,

20 trifluorometoxi, hidroxicarbonilo o alcoxi (C1-C4) -carbonilo,

R2 representa un grupo heteroarilo de la fórmula

en las que # significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona,

R6, R6A y R6B son iguales o diferentes y significan, independientemente unos de otros, hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , trifluorometoxi, amino, monoalquil (C1-C4) -amino, dialquil (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, heterociclicoalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

pudiendo estar el alquilo (C1-C6) a su vez sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) o amino y

el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, el fenilo y el heteroarilo de 5 o 6 miembros, en cada caso, a su vez,

pueden estar sustituidos, una o dos veces, de modo igual o diferente, con flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , triflurometoxi, oxo, amino, monoalquil (C1-C4) -amino, dialquil (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4) -carbonilo, y

R3 representa hidrógeno, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 representa un grupo heteroarilo de la fórmula

10 en la que

* significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona

y

15

R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) ,

trifluorometoxi, hidroxicarbonilo o alcoxi (C1-C4) -carbonilo,

R2 representa un grupo heteroarilo de la fórmula

20

en las que # significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona,

y

R6, R6A y R6B son iguales o diferentes y significan, independientemente unos de otros, hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , trifluorometoxi, amino, monoalquil (C1-C4) -amino, dialquil (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, heterociclicoalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, pudiendo estar el alquilo (C1-C6) a su vez sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) o amino y

el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, el fenilo y el heteroarilo de 5 o 6 miembros, en cada caso, a su vez pueden estar sustituidos, una o dos veces, de modo igual o diferente, con flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , triflurometoxi, oxo, amino, monoalquil (C1-C4) -amino, dialquil (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4) -carbonilo, y

R3 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 representa un grupo heteroarilo de la fórmula 50

en las que

* significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona,

5

y

R4 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) ,

trifluorometoxi, hidroxicarbonilo o alcoxi (C1-C4) -carbonilo,

10

R2 representa un grupo heteroarilo de la fórmula

en laque # significa el sitio de unión con el anillo de dihidropirazolona,

R6 significa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de la serie de flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1

C6) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C6) , trifluorometoxi, amino, monoalquil (C1-C4) -amino, dialquil (C1C4) -amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) -carbonilo, heterociclicoalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros,

pudiendo estar el alquilo (C1-C6) a su vez sustituido con hidroxilo, alcoxi (C1-C4) o amino 25 y

el heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, el fenilo y el heteroarilo de 5 o 6 miembros, en cada caso, a su vez pueden estar sustituidos, una o dos veces, de modo igual o diferente, con flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo 30 (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi (C1-C4) , triflurometoxi, oxo, amino, monoalquil (C1-C4) -amino, dialquil (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo y/o alcoxi (C1-C4) -carbonilo, y

R3 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. 2- (6-Morfolin-4-ilpirimidin-4-il) -4- (1H-1, 2, 3-triazol-1-il) -1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona según la reivindicación 1 con la siguiente fórmula

o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

5. 2- (6-Morfolin-4-ilpirimidin-4-il) -4- (1H-1, 2, 3-triazol-1-il) -1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona según la reivindicación 1 con la siguiente fórmula

H

.

6. Clorhidrato de 2- (6-morfolin-4-ilpirimidin-4-il) -4- (1H-1, 2, 3-triazol-1-il) -1, 2-dihidro-3H-pirazol-3-ona según la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula .

7. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1

a 6, en el que R3 significa hidrógeno, caracterizado porque se condensa en primer lugar un compuesto de fórmula 20 (V)

en la que R1 presenta el significados dado en las reivindicaciones 1 a 6 y Z1 representa metilo o etilo, con un compuesto de fórmula (VI)

en la que Z2 representa metilo o etilo, para dar compuestos de fórmula (VII)

en la que Z1 y R1 presentan los significados anteriormente dados, y a continuación se hace reaccionar en presencia de un ácido con un compuesto de fórmula (III)

en la que R2 presenta el significado dado en las reivindicaciones 1 a 5, 25 para dar compuestos de fórmula (IV-A)

en la que Z1, R1 y R2 presentan los significados anteriormente dados, 73

que ya en estas condiciones de reacción o en una etapa de reacción posterior se ciclan bajo la influencia de una base para dar los compuestos de fórmula (I) en la que R3 representa hidrógeno.

8. Compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento y/o la prevención de 5 enfermedades.

9. Uso de un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiocirculatorias, insuficiencia cardiaca, anemia, enfermedades renales crónicas e insuficiencia renal.

10. Medicamento que contiene un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un coadyuvante inerte no tóxico y farmacéuticamente adecuado.

11. Medicamento que contiene un compuesto como se define en una de las reivindicaciones 1 a 6, en

combinación con uno o varios de otros principios activos seleccionados del grupo compuesto por inhibidores de ACE, antagonistas de receptor de angiotensina II, bloqueantes de receptor beta, antagonistas del calcio, inhibidores de PDE, antagonistas de receptor de mineralocorticoide, diuréticos, aspirina, suplementos de hierro, suplementos de vitamina B12 y ácido fólico, estatinas, derivados de digital (digoxina) , agentes quimioterapéuticos de tumores y antibióticos.

12. Medicamento según la reivindicación 10 u 11 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiocirculatorias, insuficiencia cardiaca, anemia, enfermedades renales crónicas e insuficiencia renal.