Dihidro benzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparación y uso de las mismas.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula*+

n es 1, 2 ó 3;

R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno,

metilo, fluorometilo, etilo, 2-fluoroetilo y propilo;R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluorometilo, etilo, 2-fluoroetilo, propilo,1,1-difluoropropilo, metoximetilo y 2-fluoroetoximetilo;

R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste enalquilo (C1-C4), fenilo y bencilo o

R3 y R4 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico C3-C7 sustituido ono sustituido y

R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno,halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4).

Dihidro benzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparación y uso de las mismas

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención La presente invención se refiere a una serie de dihidro-benzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas. Más específicamente, la presente invención se refiere a una serie de 2-benzocicloalquiloximetil-2, 3-dihidrooxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-onas sustituidas. Esta invención también se refiere a métodos para fabricar estos compuestos. Los compuestos de esta invención son moduladores alostéricos de receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) , particularmente, mGluR2. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevención de diversas enfermedades, que incluyen enfermedades asociadas con el sistema nervioso central.

Descripción de la técnica Recientemente, ha habido una cantidad considerable de investigaciones que implican el L-glutamato, que es el neurotransmisor más abundante en el sistema nervioso central (SNC) . Más específicamente, el L-glutamato media las rutas excitadoras principales en los mamíferos, y por lo tanto recibe el nombre de aminoácido excitador (EAA) . De esta manera, los receptores que responden al glutamato se conocen como receptores de aminoácidos excitadores (receptores de EAA) . Basándose en la amplia investigación realizada recientemente, puede apreciarse claramente que los EAA tienen una gran importancia fisiológica. Particularmente, se sabe que los EAA participan en varios procesos fisiológicos incluyendo la potenciación a largo plazo (aprendizaje y memoria) , el desarrollo de plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular y percepción sensorial, por nombrar algunos. Véase, por ejemplo, Watkins & Evans, Annual Reviews en Pharmacology y Toxicology, 21:165 (1981) ; Monaghan, Bridges y Coltman, Annual Reviews en Pharmacology y Toxicology, 29:365 (1989) ; Watkins, Krogsgaard-Larsen y Honore, Transactions en Pharmaceutical Science, 11:25 (1990) .

En general, los receptores de EAA se clasifican en dos tipos: 1) “ionotrópicos” - que están acoplados directamente a la apertura de canales catiónicos en la membrana celular de las neuronas; y 2) “metabotrópicos”-que son receptores acoplados a la proteína G (GPCR) . La estimulación excesiva o inapropiada de receptores de EAA conduce a lesiones o pérdida de neuronas por medio de un mecanismo conocido como excitotoxicidad. Se ha sugerido que este proceso media la degeneración neuronal en una diversidad de afecciones. De esta manera, hay un interés renovado en el desarrollo de nuevos fármacos de molécula pequeña para aliviar estas afecciones.

Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) son una familia heterogénea de receptores de glutamato que están asociados a múltiples rutas de segundo mensajero. Una función de estos receptores es modular la liberación presináptica de glutamato y la sensibilidad postsináptica de la célula neuronal a la excitación por glutamato. De esta manera, se ha publicado ampliamente en la bibliografía que los agonistas y antagonistas de estos receptores son útiles en el tratamiento de una diversidad de patologías incluyendo enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas, psicosis, convulsiones, ansiedad, depresión, migraña, dolor, trastornos del sueño y emesis.

Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) se clasifican de nuevo en tres grupos basándose en la homología de receptores y en los mecanismos de señalización. Entre ellos, recientes estudios farmacológicos e histoquímicos han sugerido que los mGluR del grupo II (mGluR2 y mGluR3) juegan papeles cruciales en el control de los estados emocionales. Por ejemplo, se ha demostrado que MGS0039, un antagonista selectivo de mGluR del grupo II, presenta efectos de tipo antidepresivo dependientes de la dosis en algunos modelos animales. Véase, por ejemplo, Kawashima, et al., Neurosci. Lett., 2.005, 378 (3) : 131-4.

Recientemente, también se ha notificado que los receptores de glutamato/N-metil-D-aspartato (NMDAR) están implicados en la esquizofrenia. De hecho, esto se confirmó por la observación de que la administración de bloqueantes de NMDAR a voluntarios humanos es psicotomimética y la administración a pacientes con esquizofrenia exacerba los síntomas preexistentes. Por ejemplo, la administración sistémica de agonistas de mGluR del grupo II suprime los efectos conductuales inducidos por fenciclidina (PCP) y el aumento de la salida de glutamato. También se ha observado que la activación de mGluR del grupo II (mGluR2 y mGluR3) reduce la liberación de glutamato desde terminales nerviosas presinápticas, lo que sugiere que los agonistas de mGluR del grupo II pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la esquizofrenia. Véase, por ejemplo, Chavez-Noriega et al., Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders, 2.002, 1, 261-281.

Aunque hay un gran interés en el desarrollo de fármacos de molécula pequeña que son activos en los sitios mGluR, los investigadores se enfrentan con la ausencia de moléculas potentes y selectivas. A pesar de esto, hay innumerables informes que destacan el gran interés en estas dianas terapéuticas potenciales. Véase, por ejemplo, Sabbatini y Micheli, Expert Opin. Ther. Patents (2.004) 14 (11) : 1.593-1.604.

Sin embargo, aún existe la necesidad de crear compuestos selectivos para un subtipo con respecto a otro de sitio de receptor metabotrópico de glutamato. Una estrategia que ha surgido recientemente implica el descubrimiento de

moduladores alostéricos que no se unen al sitio de unión del glutamato. Un modulador alostérico sólo funciona si el agonista (glutamato) está presente en el sitio de unión ortostérico; de esta manera, un modulador alostérico sólo potenciará o bloqueará los efectos producidos por la presencia de un agonista, pero no tendrá actividad por sí mismo. Se cree que esta estrategia confiere una mayor especificidad a los efectos farmacológicos deseados porque afectan a la actividad fisiológica normal del agonista.

Además, aún hay un interés considerable en el desarrollo de compuestos de "tipo fármaco" de molécula pequeña que presenten mejor potencia y modulación de mGluR2 así como mejor penetración en el cerebro. También hay un interés en el desarrollo de moduladores de mGluR2 que carezcan de los efectos secundarios típicos que presentan compuestos antipsicóticos típicos y atípicos tales como, por ejemplo, síntomas extrapiramidales incluyendo discinesia tardía, aumento de peso, etc. También es de esperar que los moduladores alostéricos que presenten mejor selectividad de subtipo caractericen un mejor perfil de seguridad farmacológica. También se cree que un modulador selectivo de mGluR2 también presentará eficacia sobre la disfunción cognitiva en pacientes con esquizofrenia, mejorando de esta manera la memoria de trabajo y síntomas positivos.

El documento WO2008/112483 revela una serie de 2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-onas 2-sustituidas y 2, 3, 5, 6tetra-hidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-onas 2-sustituidas, que son moduladores alostéricos de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) , en particular, mGluR2.

Además de exhibir propiedades de modulación alostérica requerida, la sustancia farmacológica pretendida también debe satisfacer diversas propiedades “símil fármaco” que incluyen, pero no están limitadas, a buenas propiedades de adsorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) , así como farmacocinética. Por ejemplo, a fin de que la sustancia farmacológica sea efectiva, debe interactuar apropiadamente con diversas enzimas producidas en el organismo, incluyendo la enzima de citocromo P450 o CYP, esterasas, proteasas, reductasas, deshidrogenasas, y similares. En general, es necesario que los compuestos que son apropiados como “fármacos” deban tener buenas propiedades de interacción de CYP-isozima. Más notablemente, se observó en general que se considera que los compuestos que exhiben mínima inducción de CYP y óptima contribución de CYP poseen favorables propiedades “de tipo farmacológico” entre otras propiedades deseables. Las CYP isozimas específicas incluyen CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, entre otras.

De acuerdo con esto, se encuentra que los compuestos de la presente invención, en particular, las 2benzocicloalquiloximetil-2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-onas sustituidas no son sólo potenciadores eficaces de mGluR2 sino que también presentan propiedades mejoradas “tipo fármaco” como se describe en la presente memoria.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto, de acuerdo con esta invención,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

donde:

n es 1, 2 ó 3; R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluorometilo, etilo, 2-fluoroetilo y propilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, fluorometilo, etilo, 2-fluoroetilo, propilo,

1, 1-difluoropropilo, metoximetilo y 2-fluoroetoximetilo; R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en

alquilo (C1-C4) , fenilo y bencilo o R3 y R4 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico C3-C7 sustituido o no sustituido y R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno,

halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) .

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula II:

donde: R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo y 1, 1-difluoropropilo;

R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo o R3 y R4 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman anillo de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo y

R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, 25 flúor, bromo, metilo y etilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que: R1 es hidrógeno o etilo; R2 es hidrógeno o metilo; R3 y R4 son cada uno metilo y

R5 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno o metilo.

4. El compuesto según la reivindicación 2, que se selecciona del grupo que consiste en:

(S) -2- (1, 1-dimetil-indan-5-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona; (S) -2- (6-bromo-1, 1-dimetil-indan-5-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona; (S) -2- (6-cloro-1, 1-dimetil-indan-5-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona; (S) -2- (6-fluoro-1, 1-dimetil-indan-5-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona; (S) -2- (1, 1, 6-trimetil-indan-5-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona (S) -2- (1, 1-dimetil-indan-5-iloximetil) -6-etil-2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona; (S) -5- (1, 1-difluoro-propil) -2- (1, 1-dimetil-indan-5-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona y (S) -2- (1, 1-dimetil-indan-5-iloximetil) -5-metil-2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona.

5. El compuesto según la reivindicación 2, que se selecciona del grupo que consiste en: (S) -2- (6-fluoro-1, 1-dimetil-indan-5-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona; (S) -2- (6-bromo-1, 1-dimetil-indan-5-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona; (S) -2- (1, 1, 6-trimetil-indan-5-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona y (S) -2- (6-cloro-1, 1-dimetil-indan-5-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona..

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula III:

donde: R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo y 1, 1-difluoropropilo; R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo

y propilo o R3 y R4 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman anillo de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo y R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno,

flúor, cloro, bromo, metilo y etilo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que: R1 es hidrógeno o etilo; R2 es hidrógeno, metilo o 1, 1-difluoropropilo; R3 y R4 son cada uno metilo y R5 es hidrógeno, flúor o metilo; R6 es hidrógeno o metilo.

8. El compuesto según la reivindicación 6, que se selecciona del grupo que consiste en: (S) -2- (5, 5-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona; (S) -2- (5, 5-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloximetil) -6-etil-2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona (S) -2- (5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona y

(S) -5- (1, 1-difluoro-propil) -2- (5, 5-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7ºna.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es de la fórmula IV:

donde: R1 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, propilo y 1, 1-difluoropropilo; R3 y R4 son iguales o diferentes e independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo y propilo o R3 y R4 tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman anillo de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo y R5 y R6 son iguales o diferentes e independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno,

flúor, cloro, bromo, metilo y etilo.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que:

R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son cada uno metilo y R5 es hidrógeno, flúor o metilo; R6 es hidrógeno o metilo.

11. El compuesto según la reivindicación 9, que es: (S) -2- (5, 5-dimetil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-iloximetil) -2, 3-dihidro-oxazolo[3, 2-a]pirimidin-7-ona.

12. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según las reivindicaciones 1 a 11, junto con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal del mismo farmacéuticamente 25 aceptable para uso en el tratamiento de trastornos neurológicos o psiquiátricos.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de la ansiedad, migraña, esquizofrenia, trastornos cognitivos, epilepsia y dolor.