Un compuesto de formula general (5a): en donde R1 es H; X1, X2,

R2, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', carboxialquilo de C1- C12, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2- C12, arilo, aralquilo y heteroaromático; R3 es NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R' o halógeno; cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, NH2, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1- C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático; en donde el grupo arilo contiene de 6 hasta alrededor de 18 de átomos de carbono en el anillo; y el grupo heteroaromático contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O ó S

La presente invención se refiere a compuestos antitumorales, y en particular a nuevos análogos antitumorales de compuestos de variolina que incluyen variolina B y 5 desoxivariolina B.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las variolinas son una clase de alcaloides marinos aislados de la esponja antártica, rara, de difícil acceso 10 Kirkpatrickia varialosa, siendo variolina B (1) un ejemplo típico. Todas las variolinas contienen un núcleo pirido [3'.2':4.5] pirrolo [1.2-c] pirimidina fusionado (2), con un anillo aromático heterocíclico o un grupo éster unido a C5, como en la variolina B (1), variolina D (3) y desoxivariolina B (4). 15

Se ha divulgado que las variolinas tienen actividad antitumoral y otras propiedades útiles. Se da la estructura completa para estos y compuestos relacionados en N. B. Perry et al., Tetrahedron 1994, 50, 3987-3992 y G. Trimurtulu et al., 20 Tetrahedron 1994, 50, 3993-4000.

Los estudios sintéticos para los alcaloides de 2-animopirimidina variolinas y meridianinas son el tema de Tetrahedron Lett. 2000, 41, 4777-4780. M. Alvarez et al.,

Tetrahedron Lett. 2001, 42, 315-317 describen una síntesis de desoxivariolina B empezando a partir de 7-azaindol. Se describen estudios para la síntesis total de las variolinas en Tetrahedron Lett. 2001, 42, 311-313. La primera síntesis total de variolina B se describió en R. J. Anderson et al. Tetrahedron Lett. 2001, 5 42, 8697-8699. Después, P. Molina et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1005- 1007 también describieron la síntesis de variolina B alcanzada mediante ciclación en tándem aza-Wittig/carbodiimida.

WO 0204447 publicada el 17 de enero de 2002 describe un método para la preparación de variolina B (1) y desoxivariolina 10 B (4) a partir de materiales de partida monoheteroaromáticos simples, al tiempo que proporciona nuevos derivados de variolina.

WO 0212240 publicada el 14 de febrero de 2002 se refiere a derivados de variolina B. 15

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige a compuestos de fórmula general (5a):

20

en donde

R1 es H;

X1, X2, R2, R4, R5, R6, y R7 se selecciona cada uno de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, 25 halógeno, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', carboxialquilo de C1-C12, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático;

R3 es NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R' o halógeno;

cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, NH2, CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático;

en donde el grupo arilo contiene desde 6 hasta alrededor 5 de 18 de átomos de carbono en el anillo; y el grupo heteroaromático contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O ó S.

Los sustituyentes halógenos adecuados en los compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br e I. 10

Los grupos alquilo tienen preferiblemente desde 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono y lo más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Metilo, etilo y 15 propilo incluyendo isopropilo son grupos alquilo particularmente preferidos en los compuestos de la invención. Como se usa aquí, el término alquilo, a menos que se modifique de otra manera, se refiere tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos tres carbonos miembros del 20 anillo.

Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces insaturados y de 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, aún 25 más preferiblemente de 2 hasta alrededor de 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 2, 3 ó 4 átomos de carbono.

Los términos alquenilo y alquinilo como se usan aquí se refieren tanto a grupos cíclicos como no cíclicos, aunque los grupos no cíclicos lineales o ramificados son generalmente más 30 preferidos.

Los grupos alcoxi preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen grupos que tienen uno o más enlaces de oxígeno y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y 35 aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono, y lo más preferible 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.

Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos de la presente invención tienen uno o más enlaces tioéter y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. Los 5 grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.

Los grupos alquilsulfinilo preferidos en los compuestos de la presente invención incluyen esos grupos que tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de 10 carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfinilo que tienen 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.

Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los compuestos de 15 la presente invención incluyen esos grupos que tienen uno o más grupos sulfonilo (SO2) y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 20 ó 4 átomos de carbono son particularmente preferidos.

Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen esos grupos que tienen uno o más grupos amino primario, secundario y/o terciario, y de 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 8 átomos de carbono, y 25 aún más preferiblemente de 1 hasta alrededor de 6 átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los grupos amino secundarios y terciarios son más preferidos que los grupos amino primarios.

Los grupos carboxialquilo adecuados incluyen grupos 30 alquilo mono- y dicarboxisustituidos. Los grupos carboxi típicamente toman la forma COOR', especialmente donde R' es hidrógeno o alquilo, preferiblemente hidrógeno o metilo.

Los grupos heterocíclicos adecuados comprenden grupos heteroaromáticos y heteroalicíclicos. Los grupos 35 heteroaromáticos adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados

de átomos de N, O ó S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo 8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo y benzotiazol. Los grupos heteroalicíclicos adecuados en los 5 compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O ó S e incluyen, por ejemplo, grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolino y pirrolindinilo.

Los grupos arilo carbocíclicos adecuados en los compuestos 10 de la presente invención incluyen compuestos de anillos individuales y múltiples, incluyendo compuestos de anillos múltiples que contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los grupos arilo carbocíclicos típicos contienen de 1 a 3 anillos separados o fusionados y desde 6 hasta alrededor de 18 15 átomos de carbono en el anillo. Específicamente los grupos arilo carbocíclicos preferidos incluyen fenilo incluyendo fenilo sustituido tal como fenilo 2-sustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 4-sustituido, fenilo 2,3-sustituido, fenilo 2,4-sustituido, fenilo 2,5-sustituido, fenilo 2,6-sustituido, fenilo 20 3,4-sustituido, fenilo 3,5-sustituido, fenilo 3,6-sustituido, fenilo 2,3,4-sustituido, 2,3,5-sustituido, 2,3,6-sustituido, 2,4,5-sustituido, 2,4,6-sustituido y 3,4,5-sustituido, incluyendo donde uno o más de los...

1. Un compuesto de formula general (5a):

en donde 5

R1 es H;

X1, X2, R2, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', carboxialquilo de C1-10 C12, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático;

R3 es NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R' o halógeno;

cada uno de los grupos R' se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, SH, NO2, NH2, 15 CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático;

en donde el grupo arilo contiene de 6 hasta alrededor de 18 de átomos de carbono en el anillo; y 20

el grupo heteroaromático contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de átomos de N, O ó S.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno o halógeno. 25

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R2 es hidrógeno, fluoro o cloro.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 es amino, amino protegido o halógeno.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde R3 es 5 amino, metoxibencilamino o cloro.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R6 es hidrógeno.

10

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R7 es hidrógeno.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es hidrógeno. 15

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 es hidrógeno.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 20 precedentes, en donde X1 es hidrógeno, alquilo, OR', NR'2, SR', SOR', SO2R', carboxialquilo de C1-C12 o aralquilo.

11. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde X1 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, amino 25 protegido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o dicarboxialquilo.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en donde X1 es hidrógeno, metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, 30 fenoxi, amino, metoxibencilamino, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo o dimetilcarboxietilo.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X2 es NR'2 o SR'. 35

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en donde X2 es NH2 o alquiltio.

15. Un compuesto según la reivindicación 14, en donde X2 es NH2 o metiltio. 5

16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un compuesto o estructura (10):

en donde: 10

X1 y X2 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', carboxialquilo, alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y 15 heteroaromático;

R8 es H;

R10 es Cl, F o NH2;

R11 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHSO2R', 20 CN, halógeno, C(=O)H, C(=O)R', CO2H, CO2R', alquilo de C1-C12, alquenilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12, arilo, aralquilo y heteroaromático.

17. Un compuesto según la reivindicación 16, que es un compuesto 25 de fórmula (10), en donde uno o más de los sustituyentes son como sigue:

X1 es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, amino protegido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o dicarboxialquilo; 30

X2 es NH2 o alquiltio;

R8 es hidrógeno;

R10 es Cl, F o NH2;

R11 es hidrógeno o halógeno.

5

18. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula:

10

5

19. Una composición farmacéutica que comprende como un principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 1 a 18.

20. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer. 10

21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en el tratamiento de cáncer.

22. Un proceso para preparar un intermedio de variolina de 15 fórmula (8z):

donde hal es un halógeno, y X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R' son como se ha definido en cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 18; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (31z):

donde X2, R1, R2, R3, R6, R7 y hal son como se ha definido en esta reivindicación, con un compuesto de fórmula (13z): 5

donde los sustituyentes X1, R4 y R5 son como se ha definido en esta reivindicación.

23. Un proceso según la reivindicación 22, en donde el compuesto 10 de fórmula (31z) se produce haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (30z):

donde hal, R1, R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 22, con un compuesto de la fórmula (13y): 15

donde los sustituyentes X2, R6 y R7 son como se ha definido en la reivindicación 22.