Un compuesto que es: N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea,

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma

40

45

50

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de difenil urea sustituidos con sulfonamina, en particular N-[4cloro-2-hidroxi-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, composiciones farmacéuticas, procedimientos para su preparación y uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por IL-8, GRO, GRO, GRO, NAP-2 y ENA-78.

Antecedentes de la invención

Se han aplicado muchos nombres diferentes a la Interleucina-8 (IL-8), tales como proteína atrayente/de activación de neutrófilos 1 (NAP-1), factor quimiotáctico de neutrófilos derivado de monocitos (MDNCF), factor activador de neutrófilos (NAF) y factor quimiotáctico de linfocitos T. La interleucina-8 es un quimioatrayente para neutrófilos, basófilos y un subconjunto de linfocitos T. Se produce por una mayoría de células nucleadas, incluyendo macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y epiteliales expuestas a TNF, IL-1, IL- o LPS y por neutrófilos en sí mismos cuando se exponen a LPS o factores quimiotácticos tales como FMLP. M. Baggiolini y col., J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder y col, J. Immunol. 139, 3474 (1987) y J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, y col., Science 243, 1467 (1989) y J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella y col., J. Immunol. 148, 3216 (1992).

GRO, GRO, GRO y NAP-2 también pertenecen a la familia de quimiocinas. Como a IL-8 a estas quimiocinas también se les ha denominado por diferentes nombres. Por ejemplo se ha denominado GRO, , , MGSA,, y  respectivamente (Actividad Estimuladora de Crecimiento de Melanomas), véase Richmond y col., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) y Chang y col., J. Immunol 148, 451 (1992). Todas las quimiocinas de la familia  que poseen el motivo ELR precediendo directamente al motivo CXC se unen al receptor de IL-8 B (CXCR2).

IL-8, GRO, GRO, GRO, NAP-2 y ENA-78 estimulan varias funciones in vitro. Se ha mostrado que todas tienen propiedades quimioatrayentes para neutrófilos, mientras que IL-8 y GRO han demostrado actividad quimiotáctica para linfocitos T y basófilos. Además IL-8 puede inducir liberación de histamina de basófilos de individuos normales y atópicos. GRO- e IL-8 pueden además inducir la liberación de enzima lisosomal y explosión respiratoria de neutrófilos. También se ha mostrado que IL-8 aumenta la expresión en superficie de Mac-1 (CD 11b/CD18) en neutrófilos sin síntesis de proteína nueva. Esto puede contribuir al aumento de la adhesión de los neutrófilos a células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades conocidas se caracterizan por infiltración de neutrófilos masiva. Puesto que IL-8, GRO, GRO, GRO y NAP-2 promueven la acumulación y activación de neutrófilos, estas quimiocinas se han implicado en una amplia diversidad de trastornos inflamatorios agudos y crónicos incluyendo psoriasis y artritis reumatoide, Baggiolini y col., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller y col., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim y col., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz y col., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller y col., Am. Rev. Respir. Dis.146, 427 (1992); Donnely y col., Lancet 341, 643 (1993). Además también se ha implicado a las quimiocinas ELR (las que contienen el motivo de aminoácidos ELR justo antes del motivo CXC) en angiostasis, Strieter y col., Science 258, 1798 (1992).

In vitro, IL-8, GRO, GRO, GRO y NAP-2 inducen cambio de forma de los neutrófilos, quimotaxis, liberación de gránulos y explosión respiratoria, uniéndose a y activando receptores de la familia ligada a proteína G de siete transmembranas, en particular uniéndose a receptores de IL-8, más notablemente el receptor IL-8 (CXCR2). Thomas y col., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); y Holmes y col., Science 253, 1278 (1991). El desarrollo de moléculas no peptídicas antagonistas para miembros de esta familia de receptores tiene precedente. Para una revisión véase R. Freidinger in: Progress in Drug Research, Vol. 40, pág. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Por ello, el receptor de IL-8 representa una diana prometedora para el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios.

Se han caracterizado dos receptores de IL-8 humana de alta afinidad (77 % de homología): IL-8R, que se une solamente a IL-8 con alta afinidad e IL-8R, que tiene alta afinidad con IL-8 así como con GRO, GRO, GRO y NAP-2. Véase Holmes y col., mencionado anteriormente; Murphy y col., Science 253, 1280 (1991); Lee y col., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa y col., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); and Gayle y col., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).

Sigue existiendo una necesidad para tratamiento, en este campo, para compuestos, que son capaces de unirse al receptor de IL-8  o . Por lo tanto, las afecciones asociadas con un aumento en la producción de IL-8 (que es responsable de quimiotaxis de subconjuntos de neutrófilos y linfocitos T en el sitio inflamatorio) se beneficiarían por compuestos, que son inhibidores de unión a receptor de IL-8.

El documento WO 0036442 desvela derivados de difenil urea de hidroxilo como inhibidores de IL-8.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocinas, en las que la quimiocina es una que se une a un receptor de IL-8  o  y cuyo uso comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), en particular un compuesto que es N-[4-cloro-2hidroxi-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En particular la quimiocina es IL-8. La presente invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I), en particular un compuesto que es N-[4cloro-2-hidroxi-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en la inhibición de la unión de IL-8 a sus receptores en un mamífero que lo necesite.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I), en particular un compuesto que es N-[4-cloro-2hidroxi-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), en particular un compuesto que es N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un vehículo o diluyente farmacéutico.

Los compuestos de Fórmula (I) se representan por la estructura:

**(Ver fórmula)**

15 en la que

Rb es independientemente hidrógeno, NR6R7, OH, ORa, alquilo C1-5, arilo, arilalquilo C1-4, arilalquenilo C2-4; cicloalquilo, cicloalquil-alquilo C1-5, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-4, heteroarilalquenilo C2-4, heterocíclico, alquilo C1-4 heterocíclico o un resto alquenilo C2-4 heterocíclico, pudiendo estar todos estos restos opcionalmente sustituidos de una a tres veces independientemente con halógeno; nitro; alquilo C1-4 halosustituido; alquilo C1-4; amino, amina sustituida con mono-o di-alquilo C1-4; ORa; C(O)Ra; NRaC(O)ORa; OC(O)NR6R7; hidroxi; NR9C(O)Ra; S(O)m'Ra; C (O)NR6R7; C(O)OH; C(O)ORa; S(O)2NR6R7; NHS(O)2Ra. Como alternativa, los dos sustituyentes Rb pueden unirse para formar un anillo de 3-10 miembros, opcionalmente sustituido y que contiene, además de carbono, independientemente, de 1 a 3 restos NRa, O, S, SO o SO2 que pueden estar opcionalmente insaturados. Ra es un alquilo, arilo, arilalquilo C1-4, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-4, heterocíclico, COORa o un resto alquilo

C1 heterocíclico, pudiendo estar todos estos restos opcionalmente sustituidos; m es un número entero que tiene un valor de 1 a 3; m' es 0 o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; n es un número entero que tiene un valor de 1 a 3; q es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 a 10; t es 0, o un número entero que tiene un valor de 1 ó 2; s es un número entero que tiene un valor de 1 a 3; R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno; halógeno; nitro; ciano; alquilo C1-10; alquilo C1-10

halosustituido; alquenilo C2-10; alcoxi C1-10; alcoxi C1-1 halosustituido; azida; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; hidroxi;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es: N-[4-cloro-2-hidroxi-3-(1-piperazinilsulfonil)fenil]-N'-(2-cloro-3-fluorofenil)urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona

5 entre el grupo que consiste en cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, metanosulfonato, etanosulfonato, acetato, malato, tartrato, citrato, lactato, oxalato, succinato, fumarato, maleato, benzoato, salicilato, fenilacetato y mandelato.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

4. El uso de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 o

10 reivindicación 2 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por quimiocinas, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, dermatitis atópica, artritis (reumatoide u ósea), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de distrés respiratorio del adulto, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, apoplejía, choque séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque tóxico, lesión por perfusión cardíaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, rechazos de aloinjertos, malaria, reestenosis, angiogénesis, aterosclerosis, osteoporosis, gingivitis, enfermedades virales tales como rinovirus y liberación de células madre hematopoyéticas no deseada.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enfermedad es enfermedad inflamatoria del intestino.

20 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enfermedad es colitis ulcerosa.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enfermedad es psoriasis.

9. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se ha definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en terapia.