Derivados de triazolopirimidina y tetrazolopirimidina como inhibidores de HNE para el tratamiento de EPOC.

Compuesto de fórmula (I)

en la que

A representa C-R6 o N,

en el que

R6 significa hidrógeno, flúor o cloro,

Y representa C-R7 o N, en el que

R7 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), amino o un grupo de fórmula -NH-C(≥O)-R8 o -NH-SO2-R8,en el que

R8 representa alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) o fenilo,

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6)o fenilo y hasta tres veces con flúor

y pudiendo estar sustituidos

los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, conalquilo (C1-C4) y hasta dos veces con flúor

así como

los grupos fenilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor,cloro, ciano, alquilo (C1-C4), difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), difluorometoxiloy trifluorometoxilo,

Z representa C-R9 o N, en el que

R9 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), alcoxi-(C1-C6)-carbonilo, cicloalquilo (C3-C6), fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) o feniloy hasta tres veces con flúor

y pudiendo estar sustituidos

los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) y hasta dos veces con flúorasí como

los grupos fenilo y heteroarilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor,cloro, ciano, alquilo (C1-C4), difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4), difluorometoxilo ytrifluorometoxilo,

o

R9 significa un grupo de fórmula -SO2-NR10R11 o -NR12R13, en el que

R10 y R11 son iguales o distintos y representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,

R12 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo o alquil-(C1-C6)-sulfonilo,pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), hidroxicarbonilo,alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil-(C1-C4)-aminocarbonilo, di-alquil-(C1-C4)-aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo y hasta tres veces con flúory pudiendo estar sustituidos

Derivados de triazolopirimidina y tetrazolopirimidina como inhibidores de HNE para el tratamiento de EPOC

La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de diarildihidropirimidina condensados heterocíclicamente, a procedimientos para su preparación, a su uso solos o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, particularmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades del pulmón y del sistema cardiovascular.

La elastasa leucocitaria humana (HLE, EC 3.4.21.37) , también denominada elastasa neutrófila humana (HNE, hNE) , pertenece a la familia de las serinaproteasas. La enzima proteolítica se encuentra en los gránulos azurófilos de los leucocitos polimorfonucleares (en inglés polymorphonuclear leukocytes, PMN leukocytes) . La elastasa intracelular desempeña una importante función en la defensa contra patógenos, degradándose mediante fagocitosis las partículas extrañas absorbidas. Las células neutrófilas activadas liberan la HNE de los gránulos en el espacio extracelular (HNE extracelular) , permaneciendo una parte de la HNE liberada en el lado exterior de la membrana celular neutrófila (HNE periférica de membrana) . La enzima sumamente activa puede degradar una multiplicidad de proteínas de tejido conjuntivo, por ejemplo las proteínas elastina, colágeno y fibronectina. La elastina se produce en altas concentraciones en todos los tipos de tejido que muestran una alta elasticidad, por ejemplo en el pulmón y en arterias. En una multiplicidad de procesos patológicos (por ejemplo lesiones de tejidos) , la HNE desempeña un papel en la degradación y reconstrucción de tejido (en inglés tissue remodeling) . Además, la HNE es un modulador importante en procesos inflamatorios. La HNE induce por ejemplo una elevada expresión génica de interleucina-8 (IL-8) .

Por tanto se supone que la HNE desempeña un papel importante en muchas enfermedades, lesiones y alteraciones patológicas, cuya aparición y/o evolución está relacionada con un acontecimiento inflamatorio y/o una reconstrucción tisular y vascular proliferativa e hipertrófica. Éstas pueden ser particularmente enfermedades y/o lesiones del pulmón o del sistema cardiovascular, o puede tratarse según esto de una septicemia, de enfermedades cancerígenas o de otras enfermedades inflamatorias.

Las enfermedades y lesiones del pulmón que van a citarse en este contexto son particularmente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (en inglés chronic obstructive pulmonar y disease, COPD) , el síndrome disneico agudo (en inglés acute respirator y distress syndrome, ARDS) , las fibrosis quística (en inglés cystic fibrosis, CF; también denominada mucoviscidosis) , el enfisema pulmonar (en inglés lung emphysema) y la lesión pulmonar aguda (en inglés acute lung injur y , ALI) . Las enfermedades y lesiones del sistema cardiovascular, en las que está implicada la HNE, son por ejemplo alteraciones tisulares en una insuficiencia cardiaca y daño por reperfusión tras un infarto de miocardio (en inglés acute myocardial infarct, AMI) , el choque cardiogénico, el síndrome coronario agudo (en inglés acute coronar y syndrome, ACS) así como aneurismas. Las enfermedades en relación con una septicemia son por ejemplo una reacción inflamatoria sistémica (en inglés systemic inflammator y response syndrome, SIRS) , la septicemia grave, el choque septicémico y la disfunción orgánica múltiple (en inglés multi-organ failure, MOF; multiorgan dysfunction, MODS) así como la coagulación intravascular (en inglés disseminated intravascular coagulation, DIC) . Los ejemplos de degradación y reconstrucción de tejido en procesos cancerígenos son la inmigración de células cancerígenas al tejido sano (formación de metástasis) y la nueva formación de vasos sanguíneos suministrados (neo-angiogénesis) . Otras enfermedades inflamatorias, en las que la HNE desempeña un papel, son enfermedades reumatoides, por ejemplo la artritis reumatoide, inflamaciones intestinales crónicas (en inglés inflammator y bowel disease, IBD; enfermedad de Crohn, en inglés Crohn’s disease, CD; colitis ulcerosa, en inglés ulcerative colitis, UC) y la arteriosclerosis.

En general se parte de que procesos patológicos mediados por elastasa tienen como base un equilibrio desplazado entre la elastasa libre y la proteína inhibidora de la elastasa propia del organismo (principalmente la alfa-1antitripsina, AAT) [Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999) ]. La AAT se encuentra en el plasma en alto exceso y neutraliza así muy rápidamente la HNE libre. En distintos procesos patológicos es elevada la concentración de elastasa libre, de modo que localmente está desplazado el equilibrio entre proteasa e inhibidor de proteasa a favor de la proteasa. Además la elastasa periférica de membrana de las células PMN activadas está protegida ampliamente frente a una inhibición mediante AAT. Lo mismo se aplica para la elastasa libre que se encuentra en un microcompartimento de difícil acceso entre la célula neutrófila y la célula tisular adyacente (por ejemplo la célula endotelial) . Adicionalmente imperan condiciones fuertemente oxidantes en el entorno de leucocitos activados (en inglés oxidative burst) , de manera que la AAT se oxida y en la acción inhibidora pierde varios órdenes de magnitud.

Nuevos principios activos que inhiben la elastasa (inhibidores de la HNE administrados de manera exógena) deberían presentar según esto un bajo peso molecular para poder alcanzar e inhibir también la HNE periférica de membrana y la HNE que se encuentra en el microcompartimento protegido (véase anteriormente) . Para ello es necesario también una buena estabilidad de las sustancias in vivo (bajo aclaramiento in vivo) . Además estos compuestos deberían ser estables en condiciones oxidantes para no perder potencia inhibidora en el acontecimiento patológico.

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad del pulmón progresiva que sin tratar conduce a la muerte de promedio en el intervalo de 2, 8 años tras el diagnóstico. Una reducción creciente del recorrido de circulación pulmonar conduce a una sobrecarga del ventrículo derecho que puede llevar a la insuficiencia ventricular derecha. Según la definición, en una hipertensión pulmonar crónica se encuentra una presión arterial pulmonar media (mPAP) de > 25 mmHg en reposo o > 30 mmHg con esfuerzo (valor normal < 20 mmHg) . La fisiopatología de la hipertensión arterial pulmonar se caracteriza por la vasoconstricción y la remodelación de los vasos pulmonares. En la HAP crónica se produce una neomuscularización de vasos pulmonares no muscularizados en primer lugar, y la musculatura vascular de los vasos ya muscularizados aumenta en volumen. Mediante esta obliteración creciente del recorrido de circulación pulmonar se produce un esfuerzo progresivo del ventrículo derecho que conduce a una fracción de eyección reducida del ventrículo derecho y finalmente termina en una insuficiencia ventricular derecha (M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S) . Con una prevalencia de 1-2 por millón se trata en caso de HAP de una enfermedad sumamente infrecuente. La edad media de los pacientes se estimó en 36 años, sólo el 10% de los pacientes eran mayores de 60 años. Están afectadas claramente más mujeres que hombres (G.E. D’Alonzo et al., Ann. Intern. Med 1991, 115, 343-349) .

A pesar de todos los avances en la terapia de la hipertensión arterial pulmonar no hay hasta ahora ninguna perspectiva de curación de esta enfermedad grave. Las terapias convencionales que se encuentran en el mercado (por ejemplo análogos de prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa) pueden mejorar la calidad de vida, la capacidad de carga corporal y el pronóstico de los pacientes. Según esto se trata de principios de terapia principalmente hemodinámicos que influyen en el tono vascular, sin embargo no tienen influencia directa sobre los procesos de remodelación patógenos. Además, el uso de estos medicamentos está limitado por los efectos secundarios en parte graves y/o las formas de administración necesarias. El periodo de tiempo durante el cual puede mejorarse o estabilizarse la situación clínica de los pacientes con una monoterapia específica está limitado (por ejemplo debido a un desarrollo de tolerancia) . Finalmente se realiza una terapia escalonada y por consiguiente una terapia de combinación, en la que deben administrarse simultáneamente varios medicamentos.

Nuevas terapias de combinación son una de las opciones de terapia venideras... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que A representa C-R6 o N, en el que R6 significa hidrógeno, flúor o cloro,

Y representa C-R7 o N, en el que R7 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , amino o un grupo de fórmula -NH-C (=O) -R8 o -NH-SO2-R8, en el que R8 representa alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6)

o fenilo y hasta tres veces con flúor y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) y hasta dos veces con flúor así como los grupos fenilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , difluorometoxilo y trifluorometoxilo,

Z representa C-R9 o N, en el que R9 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxilo (C1-C6) , alcoxi- (C1-C6) -carbonilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) o fenilo y hasta tres veces con flúor

y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1- C4) y hasta dos veces con flúor

así como los grupos fenilo y heteroarilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor,

cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , difluorometoxilo y trifluorometoxilo, o R9 significa un grupo de fórmula -SO2-NR10R11 o -NR12R13, en el que R10 y R11 son iguales o distintos y representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1

C6) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, R12 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , fenilo o alquil- (C1-C6) -sulfonilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil- (C1-C4) -aminocarbonilo, di-alquil- (C1-C4) aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo y hasta tres veces con flúor

y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) y hasta dos veces con flúor así como los grupos fenilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , difluorometoxilo y trifluorometoxilo,

R13

representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o un grupo de fórmula -C (=O) -R14, -C (=O) -O-R15 o C (=O) -NR16R17, en el que R14

significa hidrógeno, alquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 4 a 6 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C8) con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , benciloxilo, fenoxilo, aciloxilo (C1-C4) , amino, mono-alquil- (C1-C4) -amino, di-alquil- (C1-C4) -amino, acil (C1-C4) -amino, alcoxi- (C1-C4) -carbonilamino, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo y hasta tres veces con flúor y pudiéndose intercambiar hasta dos grupos CH2 en alquilo (C1-C8) , en tanto que resulte un compuesto químicamente estable, por un átomo de oxígeno y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) y hasta dos veces con flúor así como los grupos fenilo y heteroarilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , difluorometoxilo, trifluorometoxilo e hidroxicarbonilo, R15 significa alquilo (C1-C6) , que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3-C6) o fenilo,

R16

y R17 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C6) , que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4) , o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie N, O o S y que puede estar sustituido hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) y oxo y puede estar condensado con un anillo de fenilo,

o en el que R7 y R9, siempre que los dos estén presentes, están enlazados entre sí y junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo condensado de fenilo, piridilo o pirimidilo, que puede estar sustituido respectivamente hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , difluorometoxilo y trifluorometoxilo,

R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C6) , difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, mono o di-alquil- (C1-C6) -amino o representa un grupo de fórmula -NH-C (=O) -R18, -NH-C (=O) -NHR18, -NH-SO2-R19 o-S (O) n-R20, en el que R18 significa hidrógeno o alquilo (C1-C6) , R19 significa alquilo (C1-C6) , R20 significa alquilo (C1-C6) , que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono

o di-alquil- (C1-C4) -amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo y hasta tres veces con flúor, o significa alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo y alcoxilo (C1-C4) y los grupos fenilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , difluorometoxilo y trifluorometoxilo, y n significa el número 0, 1 ó 2,

R2 representa ciano o un grupo de fórmula -C (=O) -R21, -C (=O) -O-R21 o -C (=O) -NH-R21, en el que R21 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar sustituidos alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6) por su parte hasta dos veces, de manera igual o distinta, con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, amino, mono y di-alquil- (C1-C4) -amino y pudiéndose intercambiar en alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C6) respectivamente un grupo CH2, en tanto que resulte un compuesto químicamente estable, por un átomo de O,

R3 representa metilo o etilo o R2 y R3 están enlazados entre sí y juntos un grupo condensado de fórmula * significa el sitio de unión con la posición 5 designada en la fórmula (I) del anillo de dihidropirimidina y ** significa el sitio de unión con la posición 6 designada en la fórmula (I) del anillo de dihidropirimidina y R22 significa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , aminocarbonilo, aminocarbonilamino, acil- (C1-C4) -amino o cicloalquilo (C3-C6) ,

R4 representa nitro o trifluorometilo, R5 representa hidrógeno, flúor o cloro,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa CH, Y representa C-R7 o N, Z representa C-R9 o N, de los que al menos uno de los dos miembros de anillo Y y Z representa N y en los que

R7 significa hidrógeno, amino o un grupo de fórmula -NH-C (=O) -R8 o-NH-SO2-R8, en el que R8 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) y hasta dos veces con flúor,

y R9 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) , alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, cicloalquilo (C3-C6)

o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) y hasta dos veces con flúor así como el grupo heteroarilo mencionado hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , difluorometoxilo y trifluorometoxilo, o R9 significa un grupo de fórmula -SO2-NR10R11 o-NR12R13, en el que R10 y R11 son iguales o distintos y representan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , R12 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) o alquil- (C1-C4) -sulfonilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil- (C1-C4) aminocarbonilo, di-alquil- (C1-C4) -aminocarbonilo o cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) y hasta dos veces con flúor, R13 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o un grupo de fórmula -C (=O) -R14, -C (=O) -O-R15 o -C (=O) -NR16R17, en el que R14 significa alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , heterociclilo de 4 a 6 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , aciloxilo (C1-C4) , amino, mono-alquil- (C1-C4) -amino, di-alquil- (C1-C4) -amino, acil- (C1-C4) amino, alcoxi- (C1-C4) -carbonilamino o cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo y heterociclilo mencionados hasta dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) y hasta dos veces con flúor así como el grupo heteroarilo mencionado hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , difluorometoxilo y trifluorometoxilo, R15 significa alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con cicloalquilo (C3-C6) o fenilo,

R16

y y R17 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4) ,

R1 representa hidrógeno, flúor, cloro, nitro, metilo, difluorometilo, trifluorometilo o un grupo de fórmula -SO2-R20, en el que R20 significa alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo, metoxilo o etoxilo o hasta tres veces con flúor,

R2 representa ciano o un grupo de fórmula -C (=O) -R21 o -C (=O) -O-R21, en el que R21 significa metilo, etilo o 2-hidroxietilo,

R3 representa metilo, R4 representa trifluorometilo

y

R5 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que A representa CH, Y representa C-R7 o N, Z representa C-R9 o N, de los que o bien Y representa C-R7 y Z representa N o bien Y representa N y Z representa C-R9 y en los que

R7 significa amino o un grupo de fórmula -NH-C (=O) -R8, en el que R8 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con hidroxilo, metoxilo, etoxilo o cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces con metilo y hasta dos veces con flúor, y

R9 significa alquilo (C1-C4) , alcoxilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con hidroxilo, metoxilo, etoxilo o cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces con metilo y hasta dos veces con flúor, o R9 significa un grupo de fórmula -SO2-NR10R11 o-NR12R13, en el que R10 y R11 son iguales o distintos y representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo, R12 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) o alquil- (C1-C4) -sulfonilo,

pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, aminocarbonilo, mono-alquil- (C1-C4) aminocarbonilo, di-alquil- (C1-C4) -aminocarbonilo o cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces con metilo y hasta dos veces con flúor, R13 representa hidrógeno o un grupo de fórmula -C (=O) -R14 o -C (=O) -NR16R17, en el que R14 significa alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono-alquil- (C1-C4) -amino, di-alquil- (C1-C4) -amino, acil- (C1-C4) -amino o cicloalquilo (C3-C6) y hasta tres veces con flúor y pudiendo estar sustituidos los grupos cicloalquilo mencionados hasta dos veces con metilo y hasta dos veces con flúor así como el grupo heteroarilo mencionado hasta dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, ciano, metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo R16

y y R17 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo, metoxilo o etoxilo,

R1 representa hidrógeno, nitro, trifluorometilo, metilsulfonilo o trifluorometilsulfonilo, R2 representa ciano, acetilo, etoxicarbonilo o (2-hidroxietoxi) carbonilo, R3 representa metilo, R4 representa trifluorometilo

y

R5 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que A representa CH, Y representa N, Z representa C-R9, en el que

R9 significa un grupo de fórmula -NHR12 o -NH-C (=O) -R14, en el que R12 representa un grupo de fórmula -CH2-C (=O) -OH o -CH2-C (=O) -NH2 Y R14 representa cicloalquilo (C3-C6) , que puede estar sustituido hasta dos veces con metilo y hasta dos veces con flúor, o alquilo (C1-C4) ,

R1 representa hidrógeno o metilsulfonilo, R2 representa ciano, R3 representa metilo, R4 representa trifluorometilo

y

R5 representa hidrógeno,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se hace reaccionar en primer lugar un compuesto de fórmula (II) en la que A, R1, R2 y R3 tienen respectivamente los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III)

en la que Y y Z tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, para dar un compuesto intermedio de fórmula (IV)

en la que A, Y, Z, R1, R2 y R3 tienen respectivamente los significados indicados anteriormente,

después se cicla éste in situ o en una etapa de reacción separada, catalizada con ácido para dar un compuesto de 10 fórmula (V)

en la que A, Y, Z, R1, R2 y R3 tienen respectivamente los significados indicados anteriormente, y a continuación se acopla el compuesto (V) en presencia de un catalizador de cobre (II) y una base con un ácido fenilborónico de fórmula (VI)

en la que R4 y R5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4, para dar un compuesto de fórmula (I) y eventualmente los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se separan según procedimientos conocidos por el experto en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se transforman con (i) los disolventes y/o (ii) las bases o los ácidos correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

7. Compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) , enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , lesión pulmonar aguda (LPA) , síndrome disneico agudo (SDA) , bronquiectasia, bronquiolitis obliterante, enfisema pulmonar, deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT) y fibrosis quística (FQ) .

8. Uso de un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) , enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , lesión pulmonar aguda (LPA) , síndrome disneico agudo (SDA) , bronquiectasia, bronquiolitis obliterante, enfisema pulmonar, deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT) y fibrosis quística (FQ) .

9. Fármaco que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

10. Fármaco que contiene un compuesto tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por inhibidores de cinasa, estimuladores y activadores de la guanilato ciclasa soluble, análogos de prostaciclina, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa, agonistas del receptor beta-adrenérgico, anticolinérgicos y glucocorticoides.

11. Fármaco según la reivindicación 9 ó 10 para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión arterial pulmonar (HAP) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) , enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , lesión pulmonar aguda (LPA) , síndrome disneico agudo (SDA) , bronquiectasia, bronquiolitis obliterante, enfisema pulmonar, deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT) y fibrosis quística (FQ) .