DERIVADOS DE TRIAZOLOPIRIDIN-CARBOXAMIDAS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA.

Compuesto que responde a la formula (I) **Fórmula** 5 en la que :

X representa un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), un grupo S(O)mR'', hidroxi o ciano, A esta ausente o bien representa un enlace, un atomo de oxigeno, un atomo 10 de azufre, un grupo NR, C(O)NR', SO2NR', un grupo alquileno(C1-C2), o un grupo alquenilo(C2), R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), un grupo 15 cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), un atomo de halogeno, un grupo ciano, C(O)R', C(O)OR', C(O)NR10R20, NO2, un grupo NR10R20, NR10C(O)-R20, estando sustituidos opcionalmente los grupos alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6) con uno o varios atomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los atomos de halogeno, los grupos hidroxi, amino, NR10R20, 20 R representa un grupo elegido entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), C(O)R', SO2R'', CO2R'', C(O)NR10R20, R' representa un grupo elegido entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), R'' representa un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), R10 y R20 representan, independientemente el uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6) o bien R10 y R20 pueden formar un ciclo saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 5 a 7 atomos de carbono y que contiene opcionalmente un heteroatomo elegido entre O, N o S(O)m, m representa 0, 1 o 2, en forma de base o de sal de adicion a un acido, asi como en forma de hidrato o de solvato

La presente invención se refiere a los derivados de triazolopiridina-carboxamidas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.

La presente invención tiene por objetivo los compuestos que responden a la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 en la que :

X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), un grupo S(O)mR'', hidroxi o ciano, A está ausente o bien representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo NR, C(O)NR', SO2NR', un grupo alquileno(C1-C2), o un grupo alquenilo(C2),

R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo 15 alcoxi(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), un átomo de halógeno, un grupo ciano, C(O)R', C(O)OR', C(O)NR10R20, NO2, un grupo NR10R20, NR10C(O)-R20, estando sustituidos opcionalmente los grupos alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6) con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxi, amino, NR10R20,

R representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), C(O)R', SO2R'', CO2R'', C(O)NR10R20,

R' representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo 25 alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6),

R'' representa un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6),

R10 y R20 representan, independientemente el uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6) o bien R10 y R20 pueden formar un ciclo saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 5 a 7 átomos de carbono y que contiene opcionalmente un heteroátomo elegido entre O, N o S(O)m,

m representa 0, 1 ó 2.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención.

En el marco de la presente invención se entiende por:

• Ct-z donde t y z pueden tener los valores de 1 a 7, una cadena o un ciclo carbonado que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C1-3 puede caracterizar una cadena carbonada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

• un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo ;

• un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc ;

• un grupo cicloalquilo : un grupo alifático cíclico saturado. Como ejemplos se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;

• un grupo alquileno: un grupo alifático divalente, saturado, lineal o ramificado. A título de ejemplo un grupo alquileno C1-3 representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, tal como un metilenilo (-CH2-), un etilenilo (-CH2CH2-), un 1-metiletilenilo (-CH(CH3)CH2), un propilenilo (-CH2CH2CH2-), etc ;

• un grupo alquenilo : un grupo alifático mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones etilénicas; como ejemplo, un grupo alquenilo(C2) representa una cadena cabonada que contiene 2 átomos de carbono y una insaturación etilénica, tal como un etenilo (-CH=CH-) ;

• un grupo alcoxi : un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;

• un grupo haloalquilo: un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno. Como ejemplos, se pueden citar los grupos -CF3, -CH2CF3 ;

• los átomos de azufre pueden estar presentes en estado oxidado (sulfóxido, sulfona).

En los diferentes grupos tales como se definen a continuación, los grupos R1, R2, R y R', cuando no se definen, tienen las mismas definiciones que las mencionadas anteriormente.

Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

A está ausente o bien representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo NR, C(O)NR', SO2NR', un grupo alquileno(C1-C2), o un grupo alquenilo(C2).

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) para los que :

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

A está ausente o bien representa un enlace o un grupo alquileno(C1-C2),

R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o alcoxi.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) para los que :

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

A está ausente o bien representa un enlace o un grupo etileno,

R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o de halógeno.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un cuarto grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) para los que :

X representa un átomo de hidrógeno o de cloro,

A está ausente o bien representa un enlace o un grupo etileno,

R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro.

Las combinaciones de los grupos uno a cuatro tales como se han definido anteriormente forman igualmente parte de la invención.

Entre los compuestos de fórmula (I) objetivo de la invención se pueden citar principalmente los compuestos siguientes:

• (4-benzhidril-piperazin-1-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-il-metanona ;

• (4-benzhidril-piperazin-1-il)-(6-cloro-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-il)metanona ;

• {4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1il-metanona ;

• {4-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetanona ;

• {4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-(6-cloro-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-1-il)-metanona ;

• {4-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-(6-cloro-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-1-il)-metanona ;

• [4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il][1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-il-metanona ; .

• [4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetanona.

En el texto que sigue, se entiende por grupo protector Pg un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y desprotección se proporcionan en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2ª Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York), 1991.

Se...

1 Compuesto que responde a la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

5 enlaque:

X representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), un grupo S(O)mR'', hidroxi o ciano,

A está ausente o bien representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo NR, C(O)NR', SO2NR', un grupo alquileno(C1-C2), o un grupo alquenilo(C2),

R1 y R2 representan, independientemente el uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C7)alcoxi(C1-C6), un átomo de halógeno, un grupo ciano, C(O)R', C(O)OR', C(O)NR10R20, NO2, un grupo NR10R20, NR10C(O)-R20, estando sustituidos opcionalmente los grupos alquilo(C1-C6) y alcoxi(C1-C6) con uno o varios átomos o grupos elegidos independientemente los unos de los otros entre los átomos de halógeno, los grupos hidroxi, amino, NR10R20, R representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6), C(O)R', SO2R'', CO2R'', C(O)NR10R20,

R' representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6),

R'' representa un grupo elegido entre un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6),

R10 y R20 representan, independientemente el uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7)alquilo(C1-C6) o bien R10 y R20 pueden formar un ciclo saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 5 a 7 átomos de carbono y que contiene opcionalmente un heteroátomo elegido entre O, N o S(O)m,

m representa 0, 1 ó 2,

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato

o de solvato.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

A está ausente o bien representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre un grupo NR, C(O)NR', SO2NR', un grupo alquileno(C1-C2) o un grupo alquenilo(C2),

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

3. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

A está ausente o bien representa un enlace o un grupo alquileno(C1-C2),

R1 y R2 representan independientemente entre sí uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o alcoxi,

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

4. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que

X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno,

A está ausente o bien representa un enlace o un grupo etileno, R1 y R2 representan independientemente entre sí uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o de halógeno,

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

5. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que

X representa un átomo de hidrógeno o de cloro,

A está ausente o bien representa un enlace o un grupo etileno,

R1 y R2 representan independientemente entre sí uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro,

en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

6. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que se elige entre :

- (4-benzhidril-piperazin-1-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-il-metanona

- (4-benzhidril-piperazin-1-il)-(6-cloro-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-il)-metanona

- {4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetanona

- {4-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetanona

- {4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-(6-cloro-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin1-il)-metanona

- {4-[bis-(4-cloro-fenil)-metil]-piperazin-1-il}-(6-cloro-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin1-il)-metanona

- [4-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-il)-piperazin-1-il][1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-il-metanona

- [4-(9H-fluoren-9-il)-piperazin-1-il]-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-1-il-metanona.

7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

en la que X es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en la que A, R1 y R2 son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1.

8. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en la que X es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 15 1, con un compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

en la que A, R1 y R2 son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y L representa un grupo saliente.

9. Compuesto de fórmula (IV)

**(Ver fórmula)**

5 en la que X es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación

1.

10. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).

11. Composición farmacéutica, caracterizada por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico.

12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de una patología en la que están implicados el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) y el 1(3)-araquidonoilglicerol endógenos y/o cualquier otro sustrato metabolizado por la enzima MGL.

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el estado de base, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o a tratar los dolores agudos o crónicos, los vértigos, los vómitos, las náuseas, los trastornos del comportamiento alimentario, el síndrome metabólico, las dislipidemias, las patologías neurológicas y psiquiátricas, las enfermedades neuro-degenerativas agudas o crónicas, la epilepsia, los trastornos del sueño, las enfermedades cardiovasculares, la isquemia renal, los cánceres, los trastornos del sistema inmunitario, las enfermedades alérgicas, las enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, las enfermedades inflamatorias, la osteoporosis, las afecciones oculares, las afecciones pulmonares, las enfermedades gastro-intestinales, la incontinencia urinaria, la inflamación vesical.

14. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el estado de base, de hidrato o de solvato aceptable farmacéuticamente, para la 5 prevención o el tratamiento de los dolores agudos o crónicos, de los vértigos, de los vómitos, de las náuseas, de los trastornos del comportamiento alimentario, del síndrome metabólico, de las dislipidemias, de las patologías neurológicas y psiquiátricas, de las enfermedades neuro-degenerativas agudas o crónicas, de la epilepsia, de los trastornos del sueño, de las enfermedades cardiovasculares, de la isquemia renal, de los cánceres, de los trastornos del sistema inmunitario, de las enfermedades alérgicas, de las enfermedades infecciosas parasitarias, virales o bacterianas, de las enfermedades inflamatorias, de la osteoporosis, de las afecciones oculares, de las afecciones pulmonares, de las enfermedades gastro-intestinales, de la incontinencia urinaria, de la inflamación vesical.