Derivados triazol y utilización de los mismos para trastornos neurológicos.

Compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

A es -CH2-O-, -CH≥CH- o -C≡C-;

X es N o CH;

Y es N o CR9;

Z es N o CR10;

R1, R2 son alquilos, arilo sustituido opcionalmente con un halo o heteroarilo sustituido opcionalmente con un halo, en los que uno de entre R1 y R2 es alquilo;

R3 es halo, ciano, haloalquilo, -C

(O)R4 o -C(O)NR5R6;

R4 es H, hidroxi, alcoxi o ariloxi;

R5 es H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, halohidroxialquilo, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2) heterocicloalquilo, o -(CH2)n-NR7R8, en los que cicloalquilo y heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente con uno o más de entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi u oxo;

R6 es H, alquilo o es alquileno conjuntamente con R9 o R10; o R5 y R6 conjuntamente con el nitrógeno al que se encuentran unidos forman un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos; R7, R8 son, independientemente, H, alquilo o arilo; R9, R10 son H, o uno de entre R9 y R10 es alquileno conjuntamente con R6; n es un número entero entre 0 y 6;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/069496.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: THOMAS,ANDREW, LUCAS,Matthew C, HERNANDEZ,MARIA-CLEMENCIA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P25/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/497 (conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4192 (1,2,3-Triazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/107 (con un solo átomo de oxígeno como heteroátomo del ciclo que contiene oxígeno)

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Fragmento de la descripción:

Derivados triazol y utilización de los mismos para trastornos neurológicos

La presente invención se refiere a derivados triazol que presentan afinidad y selectividad para el receptor GABA A a5, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y a su utilización como medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que A, X, Y, Z, R1, R2 y R3 son tal como se indica posteriormente en la presente memoria y en las reivindicaciones, así como sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, el ácido y-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos dependientes de ligando, y (2) receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores ligados a proteína G. El complejo de receptor GABA A, que es un polímero de proteína heteropentamérica unida a membrana, está compuesto principalmente de subunidades a, (3 y y. En la actualidad se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades del receptor GABA A. Resultan necesarios tres tipos de subunidades (a, (3 y y) para la construcción de receptores GABA A recombinantes que imiten más estrechamente las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos obtenidos a partir de células cerebrales de mamífero. Existen pruebas convincentes de que el sitio de unión de las benzodiazepinas se encuentra situado entre las subunidades a y y. Entre los receptores GABA A recombinantes, a1 p2y2 imita muchos efectos de los subtipos clásicos de receptor de benzodiazepina de tipo I (BzR), mientras que loscanales iónicos a2(32y2, a3p2y2 y a5p2y2 se denominan BzR de tipo II (R.M. McKernan, P.J. Whiting, in Recombinant Cell Surface Receptors Focal Point for Therapeutic Intervención, M.J. Browne (Ed.) (1997), capítulo 8:155-173, R.G. Landes Co., Austin, TX).

McNamara y Skelton, Psychobiology 21:11-18, 1993, han demostrado que el agonista inverso de receptor de benzodiazepina p-CCM potencia el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris. Sin embargo, p-CCM y otros agonistas inversos de receptor de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, impidiendo su utilización como agentes potenciadores de la cognición en el ser humano. Además, estos compuestos son no selectivos entre las subunidades de receptor GABA A, mientras que el agonista inverso parcial o total del receptor GABA A a5, que se encuentra relativamente libre de actividad en los sitios de unión de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a 3, puede utilizarse para proporcionar un medicamento que resulte útil para potenciar la cognición con una actividad proconvulsiva reducida o nula. También resulta posible utilizar agonistas inversos de GABA A a5 que no se encuentren libres de actividad en los sitios de unión de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3 pero que sea funcionalmente selectivo para las subunidades que contienen a5. Sin embargo, los agonistas inversos que son selectivos para las subunidades GABA A a5 y que se encuentran relativamente libres de actividad en los sitios de unión de los receptores GABA A a1, a2 y a3 resultan preferentes.

Se ha publicado literatura que establece una asociación entre las subunidades GABA A a5 y el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central (Neuroscience Letts. 381:18-13, 25; Neuropsychobiology 43(3): 141-44, 21; Amer. J. Med. Genetics 131 B:51 -9, 24; Autism 11 (2): 135-47, 27; Investigación Clínica 48:529-41, 27; Nature Neuroscience 1:411-13, 27; Neuroscience Letts. (28) 433: 22-7; Cell 135:549-6, 28). El documento n° WO 29/1543 da a conocer derivados triazol para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Los objetivos de la presente invención son compuestos de fórmula I y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos anteriormente indicados, medicamentos que los contienen y la preparación de los mismos, así como la utilización de los compuestos anteriormente indicados en el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor GABA A a5. Los compuestos de la presente invención preferentemente son agonistas Inversos de GABA A a5.

Los compuestos de la presente invención y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse, solos o en combinación con otros fármacos, como potenciadores cognitivos o para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológlcos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autlsmo, síndrome de Down, neuroflbromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos clrcadlanos, esclerosis lateral amlotróflca (ALS), demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico Inducido por el abuso de sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastorno obseslvo/compulsivo, trastorno de estrés agudo, adicciones farmacológicas, trastornos del movimiento, enfermedad de Parklnson, síndrome de las piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia multünfarto, trastornos del humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas, psicosis, trastorno de hlperactlvidad por déficit de atención, dolor neuropático, ictus y trastornos de la atención.

A menos que se Indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria presentan los mismos significados entendidos por el experto ordinario en la materia a la que se refiere la presente Invención. Aunque pueden utilizarse métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la Invención, se describen posteriormente métodos y materiales adecuados.

La nomenclatura utilizada en la presente solicitud se basa en la nomenclatura sistemática de la IUPAC, a menos que se Indique lo contrario.

Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras en la presente memoria indica la presencia de un átomo de hidrógeno a menos que se indique lo contrario.

Las definiciones indicadas en la presente memoria resultan aplicables con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Se encuentra contemplado que las definiciones indicadas en la presente memoria puedan enlazarse para formar combinaciones químicamente relevantes, tales como, por ejemplo, "heterocicloalquil-arilo", "haloalqull-heteroarllo", "arll-alquil-heterocicloalquilo" o "alcoxi-alquilo". El último elemento de la combinación es un radical que se sustituye con los demás elementos de la combinación en orden inverso.

Al indicar el número de sustituyeles, la expresión "uno o más" se refiere a entre uno y el número más alto posible de sustitución, es decir la sustitución de un hidrógeno hasta la sustitución con sustituyentes de todos los hidrógenos.

El término "opcional" u "opcionalmente" se refiere a que el suceso o circunstancia seguidamente indicado puede no producirse y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia se produce y casos en los que no se produce.

El término "sustituyente" se refiere a un átomo o a un grupo de átomos que sustituyen un átomo de hidrógeno en la molécula parental.

El término "sustituido" se refiere a que un grupo especificado porta uno o más sustituyentes. En el caso de que cualquier grupo porte múltiples sustituyentes y se proporcione una diversidad de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

**(Ver fórmula)**

en la que:

A es -CH2-O-, -CH=CH- o -C=C-;

X es N o CH,

Y es N o CR9,

Z es N o CR1°;

R1, R2son alquilos, arilo sustituido opcionalmente con un halo o heteroarilo sustituido opcionalmente con un halo, en los que uno de entre R1 y R2es alquilo;

R3es halo, clano, haloalquilo, -C()R4 o -C()NR5R6;

R4es H, hldroxl, alcoxl o ariloxl;

R5 es H, alquilo, haloalquilo hidroxialquilo, halohidroxlalqullo, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n- heteroclcloalqullo, o -(CH2)n-NR7R8, en los que clcloalqullo y heterocicloalquilo se sustituyen opclonalmente con uno o más de entre halo, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi u oxo;

Rses H, alquilo o es alquileno conjuntamente con R9o R1; o R5y R6 conjuntamente con el nitrógeno al que se encuentran unidos forman un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más oxos;

R7, R8son, independientemente, H, alquilo o arilo; R9, R1 son H, o uno de entre R9 y R1es alquileno conjuntamente con R6; n es un número entero entre y 6; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que A es -CH2-O-.

3. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en los que X es N, Y es CR9 y Z es CR1; o X es CH, Y es N y Z es CR , o X es N, Y es CR9y Z es N; o X es N, Y es N y Z es CR1

4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R1 es alquilo y R2 es arilo, o arilo sustituido con un halo.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R2 es alquilo y R1 es arilo, arilo sustituido con un halo, o heteroarilo sustituido con un halo.

6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R3es halo, -C()R4, o -C()NR5R6.

7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R5 es alquilo, haloalquilo,

hidroxialquilo, halohidroxialquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido con alquilo, o N(alquilo)2.

8. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R6 es H.

9. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R5 y R6 conjuntamente con el nitrógeno al que se encuentran unidos forman un heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o dos oxos.

1. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que R9 es H.

11. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que R1 es H.

12. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R6 conjuntamente con R1 es alquileno.

13. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, seleccionados de entre el grupo que consiste de:

N-lsopropil-6-(3-metil-5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;

6-((3-Metil-5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-pirán-4-il)-nicotinamida;

6-((3-Metil-5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-N-morfolín-4-il-nicotinamida;

N-Ciclopropil-6-(3-metil-5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;

N-Ciclopropilmetil-6-(3-metil-5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;

N-(1,1-Dioxo-tetrahidro-1,6-tiofén-3-il)-6-(3-metil-5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;

6-((3-Metil-5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida;

N-(2-Hidroxi-etil)-6-(3-metil-5-fenil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;

metil-éster de ácido 6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3] triazol-4-ilmetoxi]-nicotínico ;

6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-pirán-4-il)-nicotinamida;

6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida;

6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida;

6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-(3-metil-oxetán-3-il)-nicotinamida;

6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-morfolín-4-il-nicotinamida;

6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-nicotinamida;

6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida;

6-(((4-(4-Fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)-2-isopropil-1H-pirrolo[3,4-c]piridín-3(2H)-ona;

6-((4-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)nicotinato de metilo;

6-(((4-(2-Fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)nicotinamida;

6-(((4-(2-Fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)-N-isopropilnicotinamida;

6-(((4-(2-Fluorofenil)-1-metil]-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)-N-(3-metiloxetán-3-il)nicotinamida;

(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolín-4-il)-{6-[5-(2-fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridín-3-il}-

metanona;

(6-(((4-(2-Fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)piridín-3-il)(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptán-6-

il)metanona;

6-(((4-(2-Fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)-N-morfolínonicotinamida;

metil-éster de ácido 6-((3-metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotínico;

6-((3-Metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-pirán-4-il)-nicotinamida;

N-Isopropil-6-(3-metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;

N-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etil)-6-(3-metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;

N-(2-Hidroxi-etil)-6-(3-metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;

N-(3-Metil-oxetán-3-il)-6-(3-metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida;

6-((3-Metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-N-morfolín-4-il-nicotinamida;

N,N'-dimetilhidrazida de ácido 6-((3-metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-nicotínico; 6-((3-Metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-nicotinamida; metil-éster de ácido 6-[5-(5-fluoro-piridín-2-il)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-nicotínico; 6-[5-(5-Fluoro-piridín-2-il)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidropirán-4-il)-nicotinamida; 6-[5-(5-Fluoro-piridín-2-il)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida; 6-[5-(5-Fluoro-piridín-2-il)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida; 6-[5-(5-Fluoro-piridín-2-il)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-(3-metil-oxetán-3-il)-nicotinamida; 6-[5-(5-Fluoro-piridín-2-il)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-morfolín-4-il-nicotinamida; isopropilamida de ácido 5-[5-(5-fluoro-piridín-2-il)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridín-2-carboxílico; etil-éster de ácido 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridazín-3-carboxílico acid ; (tetrahidro-pirán-4-il)-amida de ácido 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridazín-3- carboxílico;

isopropilamida de ácido 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridazín-3-carboxílico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 6-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridazín- 3-carboxílico;

morfolín-4-ilamida de ácido 6-((5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridazín-3-carboxílico; 3-Cloro-6-(3-metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-piridazina;

etil-éster de ácido 6-((3-metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-pyridazine-3-carboxílico; (tetrahidro-pirán-4-il)-amida de ácido 6-((3-metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-pyridazine-3- carboxílico;

isopropilamida de ácido 6-((3-metil-5-piridín-2-il-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-pyridazine-3-carboxílico; 3-Cloro-6-[5-(5-fluoro-piridín-2-il)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridazina;

(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 6-[5-(5-fluoro-piridín-2-il)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]- piridazín-3-carboxílico;

morfolín-4-ilamida de ácido 6-[5-(5-fluoro-piridín-2-il)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-pyridazine-3- carboxílico;

isopropilamida de ácido 5-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-pirazín-2-carboxílico; (tetrahidro-pirán-4-il)-amida de ácido 5-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-pirazín-2- carboxílico;

metil-éster de ácido 6-{((E)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-vinil}-nicotínico;

6-{((E)-2-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-vinil}-N-isopropil-nicotinamida;

6-{((E)-2-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-il]-vinil}-N-(tetrahidropirán-4-il)-nicotinamida;

6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-¡letinil]-N-¡sopropil-nicotinamida; 6-[5-(4-Fluoro-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-¡letinil]-N-(tetrah¡dro-pirán-4-M)-nicotinam¡da; metil-éster de ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-nicotínico; 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-pirán-4-il)-nicotinamida; 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida; 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-1,1 -dimetil-etil)-nicotinamida; 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-N-morfolfn-4-¡í-nicotinamida; 6-[3-(4-Fluoro-fenil)-5-met¡l-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetox¡]-N-(3-metil-oxetán-3-il)-n¡cot¡nam¡da;

6-(( 1 -(2-fluorofenil)-4-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)nicotinato de metilo;

6-(((1 -(2-Fluorofenil)-4-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-¡l)metoxi)-N-isopropilnicotinam¡da; 6-(((1-(2-Fluorofenil)-4-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)-N-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)nicotinamida; 6-(((1-(2-Fluorofen¡l)-4-met¡l-1FI-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metox¡)-N-(3-met¡loxetán-3-¡l)n¡cot¡nam¡da; 6-(((1-(2-Fluorofen¡l)-4-met¡l-1FI-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metox¡)-N-morfolínon¡cotinamida;

N-Ciclopropil-6-((1 -(2-fluorofenil)-4-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)nicotinamida;

N-(Ciclopropilmetil)-6-((1 -(2-fluorofenil)-4-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)nicotinamida; 3-Cloro-6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridazina;

etil-éster de ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-met¡l-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-pyridazine-3-carboxílico; isopropilamida de ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-met¡l-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridazín-3-carboxílico; morfolín-4-ilamida de ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piridazfn-3-carboxílico; 3-metil-oxetán-3-¡l)-am¡da de ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetox¡]-p¡ridazín-3- carboxílico;

(tetrahidro-pirán-4-¡l)-am¡da de ácido 6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-met¡l-3H-[1,2,3]tr¡azol-4-ilmetoxi]-pyridazine-3- carboxílico;

6-(((1 -(4-Fluorofenil)-4-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metoxi)-2-isoprop¡l-1 H-pyrrolo[3,4-c]piridín-3(2FI)-ona; (tetrah¡dro-pirán-4-¡l)-am¡da de ácido 5-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-pirazín-2- carboxílico;

isopropilamida de ácido 5-[3-(4-fluoro-fen¡l)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-pirazín-2-carbox[lico; (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-[3-(4-fluoro-fen¡l)-5-met¡l-3H-[1,2,3]triazol-4-¡lmetoxi]-p¡razfn-2- carboxílico;

morfolín-4-ilamida de ácido 5-[3-(4-fluoro-fen¡l)-5-met¡l-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-piraz[n-2-carboxílico; (3-metil-oxetán-3-il)-amida de ácido 5-[3-(4-fluoro-fenil)-5-met¡l-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi]-pirazín-2- carboxílico;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

14. Procedimiento para la preparación de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende:

a) la reacción de un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III), en la que Ra es cloro o hidroxi, proporcionando un compuesto de fórmula (I1), en la que A es -CH2-O-

**(Ver fórmula)**

b) la reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (V), proporcionando un compuesto de fórmula (I"), en la que A es -CH=CH-

**(Ver fórmula)**

o c) la reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (Vil), proporcionando un compuesto de fórmula (I'"), en la que A es -CH=CH-

**(Ver fórmula)**

en la que X, Y, Z, R1, R2 y R3son tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

15. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

16. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la utilización como sustancias activas terapéuticas.

17. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por el abuso de sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones farmacológicas, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia multiinfarto, trastornos del humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas, psicosis, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, dolor neuropático, ¡ctus y trastornos de la atención o para la preparación de potenciadores cognitivos.