Derivados de triazol sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que

Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula

(a-1), (a-2), (a-3) o (a-4) **Fórmula**

R3 es alquilo C1-4;

R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Xa es CH o N;

Xb es O o S;

A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;

siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C≥O) o (C≥O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R1 es cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, NR11aR12a, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo C1-6; en el que cada cicloalquilo C3-7 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

L2 representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S(≥O)p; NR13a; NR13b-alcanodiilo C1-3; alcanodiil C1-3-NR13c; alcanodiilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanodiilo C1-3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo C2-6;

p representa 1 ó 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/050350.

Solicitante: Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1125 Trenton-Harbourton Road Titusville NJ 08560 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DE CLEYN, MICHEL, ANNA, JOZEF, GIJSEN, HENRICUS, JACOBUS, MARIA, SURKYN, MICHEL, VAN BRANDT,SVEN FRANCISCUS ANNA, BERTHELOT,DIDIER JEAN-CLAUDE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4196 (1,2,4-Triazoles)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/10 (unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de triazol sustituidos novedosos como moduladores de gamma secretasa Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de triazot sustituidos novedosos útiles como modutadores de gamma~ secretasa_ La invención se refiere además a procedimientos para preparar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo así como al uso de dichos compuestos como medicamento Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por pérdida de memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10% de la población mayor de 65 años y hasta el 50% mayor de 85 años _ Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte tras la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento eficaz contra EA. El coste neto total relacionado con EA en los EE_UU_ supera los 100_000 millones de dólares al año La EA no tiene una etiologia sencilla, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgo que incluyen (1 ) edad, (2) historia familiar y (3) traumatismo craneoencefalico; otros factores incluyen toxinas ambientales y niveles bajos de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas limbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de peptidos beta amiloides (placas amiloides) . El componente principal de las placas amiloides son los peptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o A~) de diversas longitudes_ Se cree que una variante de los mismos, que es el peptido Ap1-42 (Abeta-42) , es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el peptido A¡31-40 (Abeta-40) . A¡3 es el producto proteolitico de una proteína precursora, proteina precursora de beta amiloide (beta-APP o APP)

Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana, familiar de EA se han relacionado con mutaciones de cambio de sentido en la proteina precursora de l3-amiloide (P-APP o APP) y en las proteinas presenilina 1 y 2_ En algunos pacientes. las formas de aparición tardia de EA se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteina E (ApoE) , y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en alfa2 -macroglobulina, que puede relacionarse con al menos el 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA presentan hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico para EA_ Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (A!3) , específicamente A¡342, y han dado un fuerte apoyo a la ~h ipótesis de la cascada amiloide" de EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545) _La posible relación entre la generación de péptido AI3 y la patología de EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de AI3 y justifica enormemente un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de AI3

La liberación de péptidos AI3 está modulada por al menos dos actividades proteolílicas denominadas escisión por 13y y-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo e -terminal (residuos 37 -42) del peptido AI3, respectivamente_En la ruta secretora, existen evidencias de que ~-secretasa escinde en primer lugar, conduciendo a la secreción de S-APPI3 (sl3) y la retención de un fragmento carboxilo terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF) Se cree que esto último da lugar a péptidos Ap tras la escisión por y-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, A¡342, aumenta selectivamente en pacientes que portan determinadas mutaciones en una proteína particular (presenilina) , y se han correlacionado estas mutaciones con EA familiar de aparición temprana Por tanto, muchos investigadores creen que A¡342 es la principal culpable de la patogenesis de EA.

Actualmente se ha aclarado que la actividad y-secretasa no puede atribuirse a una única proteina, sino que de hecho está asociada con un conjunto de diferentes proteinas.

La actividad gamma (y) -secretasa reside en un complejo multiproteíco que contíene al menos cuatro componentes· el heterodímero de presenilina (PS) , nicastrina, aph-1 y pen-2_ El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxilo terminales generados mediante endoproteólisis de la proteina precursora_ Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la superficie de contacto de este heterodimero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor del sustrato de y-secretasa Las funciones de los otros miembros de gamma-secretasa son desconocidas, pero se requieren todas para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) : 175-181 l.

Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido sin aclarar hasta ahora, el complejo de y-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de EA

Se han propuesto diversas estrategias para seleccionar como diana y-secretasa en la EA, que varian desde seleccionar como diana el sitio catalitico directamente, desarrollar inhibidores especificas de sustrato y moduladores de la actividad y-secretasa (Ma~aux el al., 2004. Drug Discover y Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 1-6) . Por

consiguiente , se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como diana (Lamer, 2004 Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000 -2004. Expert Opino Ther. Patents 14, 1403-1420) .

De hecho, este hallazgo se apoyó por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de determinados fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) sobre y-secretasa (documento US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Glin. Inves!. 112, 440) . Posibles limitaciones del uso de AINE para prevenir o tratar EA son su actividad de inhibición de enzimas ciclooxigenasas (COX) , que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto el al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720) . Más recientemente, el AINE R-flurbiprofeno, un enantiómero que carece de actividad inhibidora de Cox y toxicidad gástrica relacionada, ha fracasado en un gran ensayo de fase 111 puesto que el fármaco no mejoró la capacidad para pensar o la capacidad de los pacientes para llevar a cabo las actividades diarias significativamente más que en los pacientes con placebo.

El documento WO 2009/103652 se refiere a derivados de 1H-1, 2, 4-triazol-3-amina como moduladores para A~; el documento WO 20091032277 se refiere a compuestos heterociclicos útiles como moduladores de y-secretasa; el documento WO 20091050227 se refiere a derivados de piridazina para inhibir la reducción de péptidos beta amiloides;

El documento WO 2004/110350 se refiere a derivados de tiazolilo y a su uso en la modulación de A~; el documento WO 2010/010188 se refiere a compuestos de [1, 2, 4]triazolo-[1, 5-a]piridina, útiles para el tratamiento de enfermedades articulares degenerativas y enfermedades inflamatorias;

El documento WO-2010f098495 se refiere a derivados de imidazolilpirazina como agentes terapéuticos para EA; y el documento WO-201010B3141 se refiere a compuestos bicíclicos para la reducción de la producción de beta-amiloide y da a conocer 1-alil-5- (1- (4-fluorofenil) but-3--enil) --N- (3-metoxi-4- (3-metiI-1 H-1 , 2, 4-triazol-1-il) fenil}-1 H-1 , 2, 4-triazol-3

amina como producto intermedio sintético.

Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulan la actividad y-secretasa abriendo de ese... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que l

Hetes un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1) , (a-2) , (a-3) o (a-4)

"O'

I

R'

(s-l ) (3-2) (a-3) (a-4) j

R4, R5, RO Y R~ son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; R7a es hidrógeno, halo º alquilo Cl-4; 20 R7~ Y RIC son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C, -4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; Xi esCHoN; 25 Xb esOoS; A' es CR9º N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C, -4; A2, A3Y A4 son cada uno independientemente CH o N;

siempre que como maximo dos de A', A2, A3 Y A4 sean N;

L' es 0 , carbonilo, NR10, NH-{C=O) o {e=O) -NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C, -4;

R' es cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; o alquilo C, ..{I opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, NR11a

R'2a, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo C, -tI; en el que cada cicloalquilo C3-7 puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo e , -4, ciano y alquilo C'-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

L2 representa un enlace directo; carbonilo; O; S; S (=O) p; NR'3a; NR '3t>-alcanodiilo C, .3; alcanodiil C, .3-NR'3c; alcanodiilo C'.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanodiilo C '_3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo e 2-t1;

P representa 1 6 2;

R2

es pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperazinilo; cicloalquilo C3-7; hexahidro-1 H-1 , 4-diazepin-1-ilo; 1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2, 3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3, 4-dihidro-1 (2H}-quinolinilo; 3, 4-dihidro-2 (1H}-isoquinolinilo; 1, 2-dihidropiridinilo; indanilo; 1, 3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, 50 tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo e 3-7, hexahidro-1H-1, 4-diazepin1-ilo, 1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2, 3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3, 4-dihidro-1 (2H ) -quinolinilo, 3, 4-dihidro-2 (1 H) isoquinolinilo, 1 , 2-dihidropiridinilo, indanilo y 1 , 3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2-t1, cicloalquilo C3-7, alquilcarbonilo C, ..., hidroxilo, oxo, halo, alquiloxilo e , ..., alquiloxi C, ... alquilo e, ... , alquiloxicarbonilo C, ..., Ar y alquilo C, ... opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustitUtentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo el"', ciano, NR"bR' 2 , moriolinilo, alquiloxilo e, ... sustituido con uno o mas sustituyentes 5 halo y alquilo C, ... opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustiturentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C, ... , ciano, NR"cR 2C, moriolinilo y alquilo C, .a opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada R '2, ., R'2b Y R'2C es independientemente hidrógeno o alquilo e, ...;

cada R, 3a, R, 3b y R'3c es independientemente hidrógeno o alquilo C, .a opcionalmente sustituido con uno o más 15 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C:p;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que Het' es un heterociclo, 20 que tiene la fórmula (a-1) , (a-2) , (a-3a) o (a-4)

R' R1• :'

~N/ R~') ::--R' tz NO--

N'rxo I N

I

N R' " "

(, -1) " (, -2) (a·3a) (. 4) ;

R4, R5, RS y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C, ... opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R7, . es hidrógeno, halo o alquilo Cl ... ;

R7b YR7C son cada uno independientemente hidrógeno. halo, ciano, alquiloxilo el"', cicloalquilo C3-7 o alquilo C, ... opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

x"es CH o N; 35

Xb es005;

A' es eRe o N; en el que Re es hidrógeno, halo o alquiloxilo Cl ... ;

A2, A3Y A4 son cada uno independientemente eH o N;

siempre que como máximo dos de A" A2, A3 Y A4 sean N;

L' es O, carbonilo, NR'O, NH- (C=O) o (C=O) -NH; en el que R'O es hidrógeno o alquilo C, ...;

R' es cicloalquilo e 3-7; o alquilo Cl.a opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, NRll~R'2~, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo e , .s; en el que cada cicloalquilo e3-7 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo el"', ciano y alquilo e, ... opcionalmente sustituido con 50 uno o más sustituyentes halo;

L2 representa un enlace directo; carbonilo; O; 5; 5 (=0 ) 1'; NR'3~; NR '3b-alcanodiilo e , .J; alcanodiil e , .3-NR'30.0; alcanodiilo C'.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanodiilo C'.J en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo e 2.a;

p representa 1 ó 2;

R2 es pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; morfolinilo; piperazinilo; cicloalquilo C3-7; 1, 3dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2, 3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinilo; 3, 4-dihidro-2 (1 H}-isoquinolinilo; 1, 2dihidropiridinilo; inda ni lo; 1, 3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo C3.7, 1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2, 3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinilo, 3, 4-dihidro-2 (1 H) -isoquinolinilo, 1, 2-dihidropiridinilo, indanilo y 1, 3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo C2.6, alquilcarbonilo e , , , , , oxo, halo, alquiloxilo C, -4, alquiloxicarbonilo e , , , , , Ar y alquilo e, , , , opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituxentes cada uno seleccionado independ ientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C, , , , , ciano, NR"bR'2 , morfolinilo, alquiloxilo C, , , , sustituido con uno o más sustituyentes halo y alquilo Cl'" opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 Ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros pued.e estar sustituido con uno o. más sustiturentes ca.da uno se.leccionado. independientemente del grupo que consiste en halo, alqUlloxllo e , , , , , Clano, NR"eR 20, molfollnllo y alquilo C'-4 opcionalmente sustitUido con uno o mas sustituyentes halo;

cada R 11", R11b Y R11e es independientemente hidrógeno, alquilo e , , , , o e , , , , alquilcarbonilo;

cada R 12", Rl2b Y R12e es independientemente hidrógeno o alquilo e , -4;

cada R13a, R, 3b y Rl3c es independientemente hidrógeno o alquilo C, '" opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo e 3-T;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que Het' es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1) . (a-2) o (a-3) ;

R3 es alquilo C, , , , ;

R4

es hidrógeno;

R5 es hidrógeno o alquilo e , , , , ;

R6 es hidrógeno o alquilo e , , , , ;

R7a es hidrógeno o alquilo e , , , , ;

Tb

Res hidrógeno, alquiloxilo e l'" o alquilo Cl'" opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

7e

Res hidrógeno o alquilo e , , , , ;

x"es CH o N;

Xb es O;

Al es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C , -4;

AesCHoN;

A3Y A4 son CH;

L1es carbonilo, NRlO, NH- (C=O) o (C=O) -NH; en el que R'o es hidrógeno o alquilo e , , , , ;

R' es cicloalquilo C3.7; alquenilo e 2-6; o alquilo Cl-.6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en NR llaRl2", 1-pirrolidinilo y alquiloxilo e , .a;

L2representa un enlace directo; O; NR13a; o alcanodiilo C'.3;

R2 es pirrolidinilo; piperidinilo; moliolinilo; piperazinilo; hexahidro-1 H-1, 4-diazepin-1-ilo; 1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2, 3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3, 4-dihidro-2 ( 1 H) -isoquinolinilo.

2. oxo-5- (trifluorometil) -1 (2H) -piridinilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, piperidinilo, molfolinilo, piperazinilo y hexahidro-1H-1, 4-diazepin-1-ilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3.7, alquilcarbonilo e , , , , , hidroxilo, halo, alquiloxilo C, "', alquiloxi Cl-4-alquilo e l"', alquiloxicarbonilo C, , , , , Ar y alquilo C, , , , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en el que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, morfolinilo, alquiloxilo C l-4 y alquilo Cl-t1 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada R 11a es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4;

cada R l~a es independientemente hidrógeno o alquilo Cl-4;

I3a

Res hidrógeno;

o una sal de adición farrnacéuticamente aceptable o un solvato del mismo 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Rl es cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-t1; o alquilo Cl-tl opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, ciano, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo, NRllaRl2a, cicloalquilo C3-7 y alquiloxilo Cl-t1; en el que cada cicloalquilo C3-7 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C I-4, ciano y alquilo CI-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

L2

representa un enlace directo; carbonilo; O; 5; 5 (=0 ) 1'; NR13a; NRl3b-alcanodiilo Cl.J; alcanodiil CI.3_NRl3c; alcanodiilo CI.3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o alcanod iilo CI_3 en el que dos átomos de hidrógeno geminales pueden estar reemplazados por alcanodiilo C2-t1;

p representa 1 ó 2;

R2

es pirrolidinilo; tetrahidrofuranilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo; motiolinilo; piperazinilo; cicloalquilo CJ.7; hexahidro-1 H-1 , 4-diazepin-1-ilo; 1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo; 2, 3-dihidro-1 H-indol-1-ilo; 3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinilo; 3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinilo; 2-oxo-S- (trinuorometil) -1 (2H) -piridinilo; indanilo; 1, 3-benzodioxolilo; o Ar; en el que pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperazinilo, cicloalquilo C3-7, hexahidro-1 H

1, 4-diazepin-1-ilo, 1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2, 3-dihidro-1 H-indol-1-ilo, 3, 4-dihidro-1 (2H) -quinolinilo, 3, 4-dihidro2 (1H}-isoquinolinil0, indanilo y 1, 3-benzodioxolilo pueden estar sustituidos con uno o más suslituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquenilo CM, cicloalquilo C3-1, alquilcarbonilo Cl-4, hidroxilo, halo, alquilox:ilo Cl-4, alquiloxi CI-4-alquilo C1""", alquiloxicarbonilo CI-4, Ar y alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo 5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Het l es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1) , (a-2) o (a-3) .

6. Compuesto sepún la reivindicación 1, en el que Al es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C l-4; A2 es CHoN;yA3yA son CH.

Compuesto según la reivindicación 1, en el que L 1 es NH

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Het l es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1 ) , (a-2) , (a-3a) o (a-4)

R' R:'

~ .'

N/--IN···· R'~ (J/

R~X I N

' R' R

'rX R" '

R'

(a-I) (' ·2) (a-3a) (a-4) .

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 5- (2-clorofenoxi) -N-[3-metoxi-4- (4-metil-1 Himidazol-1-il) fenil]-1- ( 1-meliletil}-1H-1 , 2, 4-triazol-3-amina, N-[3-metoxi-4- (2-metil-4-piridinil) fenil]-1- ( 1-metilelil}-S-[3

(trifluorometil) -1-piperidinil]-1 H-1 , 2, 4-triazol-3-amina .2, 2HCI .2, 7H20, 5- (2-clorofenoxi}-N-[3-metox:i-4- (2-metil-4piridinil) fenil]-1- (1-metiletil) -1 H-1 , 2, 4·triazol-3-amina .Hel .2, 7H20, N-[3-metoxi-4- (3-metil-1 H-1 , 2, 4-triazol-1-il) fenil]-1 (1-metiletil }-5-[3- (trifluorometil}-1-piperidi nil]-1 H· 1 , 2, 4-triazol-3-amina, N-[3-metoxi-4- (2 -metil-4-pirid inil ) fenil]-1- ( 1metiletil}-5-[2- (trinuorometil) fenox:i]-1 H-1 , 2, 4-triazol-3-amina .HCI .H20, o N-[3-metox:i-4- (2-metil-4-piridinil) fenil]-1- (1metiletil}-5-[3- (lrinuoromelil) fenoxi]-1 H-1 , 2, 4-triazol-3-amina .HCI .1 , 5H20,

una forma estereoisomérica del mismo,

o una sal de adición farrnacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

10. Composición farmacéutica que comprende un parlador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como medicamento.

Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos mÚltiples, demencia pugilistica, slndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide 13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es enfermedad de A1zheimer.

14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad gamma-secretasa