Derivados de triazol como inhibidores de los receptores de la vasopresina para el tratamiento de insuficiencia cardíaca.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 representa alquilo (C1-5 C6),

alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo (C3-C7),en el que alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) pueden estar sustituidos con 1 a 3sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, oxo, hidroxi,trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi y fenilo,

en el que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y amino,

yen el que alcoxi (C1-C6) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre sí del grupo de amino, hidroxi, alcoxi (C1-C4), hidroxicarbonilo yalcoxicarbonilo (C1-C4)y

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientementeentre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo,alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4)-metilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo (C1-C4),y

en el que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionadosindependientemente entre sí del grupo de flúor, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), hidroxi, amino y oxo,R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo,

en el que fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo y benzofurilo pueden estar sustituidos con 1 a 3sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi y fenilo,

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientementeentre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4),trifluorometoxi, hidroxi-alquilo (C1-C4) y alquiltio (C1-C4),

R3 representa hidroxi o -NR6R7,

en la que

R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

R7 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

R4 representa fenilo,

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sídel grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4),difluorometoxi, trifluorometoxi y fenilo,

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientementeentre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4),trifluorometoxi, hidroxi-alquilo (C1-C4) y alquiltio (C1-C4),

R5 representa trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Derivados de triazol como inhibidores de los receptores de la vasopresina para el tratamiento de insuficiencia cardíaca La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de fenilalanina sustituidos, a procedimiento para su preparación, a su uso solo o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, especialmente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

El contenido de líquido del cuerpo humano está sujeto a distintos mecanismos de control fisiológicos que van dirigidos a su mantenimiento constante (hemostasia del volumen) . A este respecto, tanto el llenado del volumen del aparato circulatorio como también la osmolaridad del plasma sanguíneo son registrados continuamente por sensores correspondientes (barorreceptores y osmorreceptores) . Las informaciones que proporcionan estos sensores a los centros responsables del cerebro regulan el comportamiento de ingestión de líquidos y controlan por medio de señales humorales y nerviosas la secreción de líquidos por los riñones. A este respecto, la hormona peptídica vasopresina es de importancia central [Schrier R. W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999) ].

La vasopresina se produce en neuronas endocrinas especializadas en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular en la pared del tercer ventrículo (hipotálamo) y desde allí se transporta a lo largo de sus procesos neurales al lóbulo posterior de la hipófisis (neurohipófisis) . Allí se libera la hormona dependiendo del estímulo en la circulación sanguínea. Una pérdida de volumen, por ejemplo, debido a hemorragia aguda, sudoración intensa, sed prolongada o diarrea es un estímulo para el aumento de liberación de la hormona. Por el contrario, la secreción de vasopresina se inhibe por una elevación del volumen intravasal, por ejemplo, debido a un aumento del aporte de líquidos.

La vasopresina desarrolla su acción principalmente mediante la unión a tres receptores que se clasifican como receptores V1a, V1b y V2 y que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G. Los receptores V1a se localizan predominantemente en las células de la musculatura vascular lisa. Su activación provoca una vasoconstricción, por lo que aumentan la resistencia periférica y la tensión arterial. Además, en el hígado también pueden detectarse receptores V1a. Los receptores V1b (también llamados receptores V3) pueden detectarse en el sistema nervioso central. Junto con la hormona liberadora de corticotropina (CRH) , la vasopresina regula la secreción basal e inducida por estrés de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) mediante el receptor V1b. Los receptores V2 se encuentran en el epitelio tubular distal y el epitelio de los túbulos colectores del riñón. Su activación hace que estos epitelios sean permeables al agua. Este fenómeno se basa en la incorporación de acuaporinas (canales de agua especiales) en la membrana luminal de las células epiteliales.

La importancia que tiene la vasopresina para la reabsorción de agua de la orina en el riñón es evidente por el cuadro clínico de la diabetes insípida que es causada por una carencia de la hormona, por ejemplo, debido a una lesión de la hipófisis. Los pacientes que padecen este cuadro clínico secretan hasta 20 litros de orina cada 24 horas, siempre y cuando no se les sustituya la hormona. Este volumen se corresponde con aproximadamente el 10 % de la orina primaria. Debido a su gran importancia para la reabsorción de agua de la orina, a la vasopresina también se la denomina de forma sinónima hormona antidiurética (ADH) . Consecuentemente, una inhibición farmacológica de la acción de la vasopresina/ADH en el receptor V2 conduce a un aumento de la secreción de orina. Sin embargo, a diferencia de la acción de otros diuréticos (tiazidas y diuréticos con acción sobre el asa de Henle) , el receptor/agonistas V2 provocan un aumento de la secreción de agua, sin aumentar decisivamente la secreción de electrolitos. Esto significa que mediante fármacos antagonísticos de V2 puede restablecerse una hemostasia del volumen sin intervenir a este respecto en la secreción de electrolitos. Por tanto, aparecen fármacos antagonísticamente activos de V2 especialmente adecuados para el tratamiento de todos los estados patológicos que están asociados a una sobrecarga del organismo con agua sin que paralelamente se eleven adecuadamente los electrolitos. Una anomalía de electrolitos representativa es medible en la química clínica como hiponatremia (concentración de sodio < 135 mmol/l) ; representa la anomalía de electrolitos más importante en pacientes hospitalarios con una frecuencia de aproximadamente el 5 % o 250.000 casos por año en EE.UU. Con una reducción de la concentración de sodio en plasma inferior a 115 mmol/l amenazan estados comatosos y muerte.

Conforme a la causa subyacente se diferencia entre hiponatremia hipovolémica, euvolémica e hipervolémica. Son clínicamente significativas las formas de hipervolemia con formación de edema. Ejemplos típicos son el síndrome de secreción inadecuada de ADH/vasopresina (SIAD) (por ejemplo, después de traumatismo craneoencefálico o como paraneoplasia en carcinomas) y la hiponatremia hipervolémica en cirrosis hepática, distintas enfermedades renales e insuficiencia cardíaca [De Luca L. y col., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.) , 19L-23L (2005) ]. Precisamente pacientes con insuficiencia cardíaca presentan frecuentemente, a pesar de su hiponatremia relativa e hipervolemia, niveles elevados de vasopresina, lo que se considera la consecuencia de una regulación neurohumoral generalmente alterada en la insuficiencia cardíaca [Francis G.S. y col., Circulation 82, 1724-1729 (1990) ].

La regulación neurohumoral alterada se manifiesta esencialmente en una elevación del tono simpático y en una activación inadecuada de los sistemas de renina-angiotensina-aldosterona. Durante la inhibición de estos componentes por bloqueadores de los receptores beta por una parte y por inhibidores de la ACE o bloqueadores de los receptores de la angiotensina por otra parte es actualmente una parte consolidada del tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca; el aumento inadecuado de la secreción de vasopresina en la insuficiencia cardíaca avanzada actualmente no puede todavía tratarse suficientemente. Además de la retención de agua mediada por los receptores V2 y las consecuencias hemodinámicas desfavorables asociadas a ella en el sentido de una elevación de la poscarga, mediante la vasoconstricción mediada por V1a también se influye negativamente en el vaciado del ventrículo izquierdo, la presión en los vasos pulmonares y el gasto cardíaco. Además, debido a datos experimentales en animales, a la vasopresina también se le atribuye una acción promotora de la hipertrofia directa en el músculo cardíaco. A diferencia de la acción renal de la expansión volumétrica que está mediada por la activación de los receptores V2, la acción directa en el músculo cardíaco se desencadena por la activación de receptores V1a.

Por estos motivos aparecen sustancias adecuadas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca que inhiben la acción de la vasopresina en el receptor V2 y/o V1a. Sobre todo compuestos con actividad combinada en ambos receptores de la vasopresina (V1a y V2) producirán tanto efectos renales como hemodinámicos deseados y así ofrecerán un perfil especialmente ideal para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca. La puesta a disposición de antagonistas de la vasopresina combinados también parece práctica en la medida en que una extracción de volumen mediada sólo por un bloqueo del receptor V2 puede acarrear la excitación de osmorreceptores y como consecuencia otro aumento compensatorio de la secreción de vasopresina. Mediante esto podría reforzarse adicionalmente – en ausencia de un componente que bloquea al mismo tiempo el receptor V1a – las acciones perjudiciales de la vasopresina como, por ejemplo, vasoconstricción e hipertrofia del músculo cardíaco [Saghi P. y col., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005) ].

En el documento WO 99/54315 se dan a conocer triazolonas sustituidas con acción neuroprotectora y en el documento WO 2006/117657 se describen derivados de triazolona como agentes antiinflamatorios. Además, en los documentos EP 503 548-A1 y EP 587 134-A2 se reivindican derivados de urea cíclicos y su uso para el tratamiento de trombosis. Las triazoltionas sustituidas como moduladores de los canales de iones se dan a conocer en el documento WO 2005/097112. El documento WO 2007/134862 describe imidazol-2-onas sustituidas y 1, 2, 4

triazolonas como... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que R1 representa alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) o cicloalquilo (C3-C7) , en el que alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, oxo, hidroxi, trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7) , alcoxi (C1-C6) , trifluorometoxi y fenilo,

en el que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) y amino, y en el que alcoxi (C1-C6) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de amino, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo (C1-C4)

y en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4) -metilo, hidroxicarbonilo y alcoxicarbonilo (C1-C4) ,

y

en el que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , hidroxi, amino y oxo, R2 representa fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo o benzofurilo, en el que fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, furilo y benzofurilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1

C4) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi y fenilo,

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, hidroxi-alquilo (C1-C4) y alquiltio (C1-C4) ,

R3 representa hidroxi o -NR6R7, 30 en la que R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R7 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) ,

R4 representa fenilo,

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí 35 del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , difluorometilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , difluorometoxi, trifluorometoxi y fenilo,

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, nitro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , trifluorometoxi, hidroxi-alquilo (C1-C4) y alquiltio (C1-C4) ,

R5 representa trifluorometilo, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) ,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que R1 representa alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) o cicloalquilo (C3-C6) ,

en el que alquilo (C1-C6) y alquenilo (C2-C6) pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, oxo, hidroxi, trifluorometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi y fenilo,

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, etoximetilo, hidroxicarbonilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo,

y

en el que cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, amino y oxo, R2 representa fenilo o tienilo, en el que fenilo y tienilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, etoxi y trifluorometoxi, R3 representa hidroxi o -NR6R7, en la que

R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R7 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C5) ,

R4 representa fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, R5 representa trifluorometilo, metilo, etilo, iso-propilo o ciclopropilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2 en la que R1 representa alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) o ciclopropilo, en el que alquilo (C1-C6) y alquenilo (C2-C6) pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, oxo, hidroxi, trifluorometilo, ciclopropilo y fenilo,

en el que fenilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, metilo y metoxi,

R2 representa fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, metilo, metoxi y trifluorometoxi, R3 representa hidroxi o -NR6R7, en la que

R6 representa hidrógeno o metilo, R7 representa hidrógeno, metilo o ciclopropilo,

R4 representa fenilo, en el que fenilo puede estar sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, R5 representa metilo o etilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 3,

caracterizado porque se acopla [A] un compuesto de fórmula (II) en la que R1 y R2 tienen respectivamente los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 3, en un disolvente inerte con activación de la función de ácido carboxílico, con un compuesto de fórmula (III)

en la que R3, R4 y R5 tienen respectivamente los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 3, o se hace reaccionar

[B] un compuesto de fórmula (IV)

en la que R1 y R2 tienen respectivamente los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 3, en un disolvente inerte en presencia de una base, con un compuesto de fórmula (V)

en la que R3, R4 y R5 tienen respectivamente los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 3 y

X1 representa un grupo saliente como, por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato,

o se hace reaccionar

[C] un compuesto de fórmula (I-A)

en la que R1, R2, R4 y R5 tienen respectivamente los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 3 y R3A representa hidroxi, en un disolvente inerte con activación de la función de ácido carboxílico, con una amina de fórmula (VI)

en la que R12 y R13 tienen respectivamente los significados especificados en las reivindicaciones 1 a 3

y los compuestos resultantes de fórmula (I) se convierten dado el caso con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis 10 de enfermedades.

6. Compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de ADH (SSIADH) .

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un

fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de ADH (SSIADH) .

8. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico y farmacéuticamente adecuado.

9. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 en

combinación con uno o varios otros principios activos seleccionados del grupo constituido por diuréticos, antagonistas de la angiotensina AII, inhibidores de la ACE, bloqueantes de los receptores beta, antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides, nitratos orgánicos, donantes de NO y sustancias de acción inotrópica positiva.

10. Fármaco según la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardíaca aguda y

crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción 25 inadecuada de ADH (SSIADH) .

11. Fármaco según la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia renal aguda y crónica así como de insuficiencia renal crónica.