Derivados de triazol bicíclicos sustituidos novedosos como moduladores de gamma-secretasa.

Compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que:

Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula

(a-1), (a-2), (a-3) o (a-4)

R3 es alquilo C1-4;

R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Xa es CH o N;

Xb es O o S;

A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; L1 es O, carbonilo, NR10, NH-(C≥O) o (C≥O)-NH; en el que R10 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2-- que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) o (b-7)

--(CH2)m-n-Y-(CH2)n-- (b-1);

--(CH2)n-Y-(CH2)m-n-- (b-2);

--CH≥CH-CH≥CH-- (b-3);

--CH≥CH-N≥CH-- (b-4);

--CH≥N-CH≥CH-- (b-5);

--(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-bencenodiil-- (b-6);

--(CH2)rY-(CH2)q-r-1,2-bencenodiil-- (b-7);

en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/050349.

Solicitante: Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1125 TRENTON-HARBOURTON ROAD TITUSVILLE, NJ 08560 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DE CLEYN, MICHEL, ANNA, JOZEF, GIJSEN, HENRICUS, JACOBUS, MARIA, VAN BRANDT,SVEN FRANCISCUS ANNA, BERTHELOT,DIDIER JEAN-CLAUDE, OEHLRICH,DANIEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4196 (1,2,4-Triazoles)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de triazol bicíclicos sustituidos novedosos como moduladores de gamma-secretasa Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de triazol bicíclicos sustituidos novedosos útiles como moduladores de gamma-secretasa. La invención se refiere además a procedimientos para preparar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como principio activo así como al uso de dichos compuestos como medicamento.

Antecedentes de la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por pérdida de memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-1% de la población mayor de 65 años y hasta el 5% mayor de 85 años. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte tras la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento eficaz contra EA. El coste neto total relacionado con EA en los EE.UU. supera los 1. millones de dólares al año.

La EA no tiene una etiología sencilla, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgo que incluyen (1) edad, (2) historia familiar y (3) traumatismo craneoencefálico;

otros factores incluyen toxinas ambientales y niveles bajos de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosfoñlada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides). El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o A(5) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Api-42 (Abeta-42), es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido Api-4 (Abeta-4). Ap es el producto proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP).

Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana, familiar de EA se han relacionado con mutaciones de cambio de sentido en la proteína precursora de p-amiloide (P-APP o APP) y en las proteínas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición tardía de EA se han correlacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE), y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en alfa2-macroglobulina, que puede relacionarse con al menos el 3% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA presentan hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico para EA. Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (A(3), específicamente A(542, y han dado un fuerte apoyo a la "hipótesis de la cascada amiloide" de EA (Tanzi y Bertram, 25, Cell 12, 545). La posible relación entre la generación de péptido Aj3 y la patología de EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Ap y justifica enormemente un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de Ap.

La liberación de péptidos Ap está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas escisión por p- y y-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo C-terminal (residuos 37-42) del péptido Ap, respectivamente. En la ruta secretora, existen evidencias de que p-secretasa escinde en primer lugar, conduciendo a la secreción de s-APPp (sP) y la retención de un fragmento carboxilo terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF). Se cree que esto último da lugar a péptidos Ap tras la escisión por y-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, AP42, aumenta selectivamente en pacientes que portan determinadas mutaciones en una proteína particular (presenilina), y se han correlacionado estas mutaciones con EA familiar de aparición temprana. Por tanto, muchos investigadores creen que AP42 es la principal culpable de la patogenia de EA.

Actualmente se ha aclarado que la actividad y-secretasa no puede atribuirse a una única proteína, sino que de hecho está asociada con un conjunto de diferentes proteínas.

La actividad gamma (y)-secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxilo terminales generados mediante endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la superficie de contacto de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor del sustrato de gamma-secretasa. Las funciones de los otros miembros de gamma-secretasa son desconocidas, pero se requieren todas para la actividad (Steiner, 24. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).

Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido sin aclarar hasta ahora, el complejo de y-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la búsqueda de compuestos para el

tratamiento de EA.

Se han propuesto diversas estrategias para seleccionar como diana gamma-secretasa en la EA, que varían desde seleccionar como diana el sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores de la actividad y-secretasa (Marjaux et al., 24. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, volumen 1,1-6). Por consiguiente, se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como diana (Lamer, 24. Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2 - 24. Expert Opin. Ther. Patents 14, 143-142). De hecho, este hallazgo se apoyó por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de determinados fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) sobre y-secretasa (documento US 22/128319; Eriksen (23) J. Clin. Invest. 112, 44). Posibles limitaciones del uso de AINE para prevenir o tratar EA son su actividad de inhibición de enzimas ciclooxigenasas (COX), que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 25, J. Med. Chem. 48, 575-572). Más recientemente, el AINE R-flurbiprofeno, un enantiómero que carece de actividad inhibidora de Cox y toxicidad gástrica relacionada, ha fracasado en un gran ensayo de fase III puesto que el fármaco no mejoró la capacidad para pensar o la capacidad de los pacientes para llevar a cabo las actividades diarias significativamente más que en aquellos pacientes con placebo.

El documento WO 29/13652 se refiere a derivados de 1H-1,2,4-triazol-3-amina como moduladores para A(3; el documento WO 29/32277 se refiere a compuestos heterocíclicos útiles como moduladores de y-secretasa; el documento WO 29/5227 se refiere a derivados de piridazina para inhibir la reducción de péptido beta amiloide; el documento WO 24/1135 se refiere a derivados de tiazolilo y a su uso en la modulación de Ap; el documento WO 21/1188 se refiere a compuestos de [1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridina, incluyendo 5-(4-metoxifenil)-A/-[4-(5- oxazolil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 5-(4-metoxifenil)-A/-[4-(3-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-ajpir¡d¡n-2- amina y 5-(4-metoxifenil)-A/-[6-(1/-/-pirazol-4-¡l)-3-p¡r¡d¡n¡l]-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]-pir¡din-2-am¡na, útiles para el tratamiento de enfermedades articulares degenerativas y enfermedades inflamatorias; el documento WO 21/98495 se refiere a derivados de imidazolilpirazina como agentes terapéuticos para EA; y el documento WO 21/83141 se refiere a compuestos bicíclicos para la reducción de la producción de beta-amiloide.

Existe una gran necesidad de compuestos novedosos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que: Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-

R4

**(Ver fórmula)**

2), (a-3) o (a-4)

**(Ver fórmula)**

N

\

(a-4);

R3 es alquilo C1-4;

R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R7a es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Xa es CH o N;

Xb es O o S;

A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo Ci-4;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

L1 es O, carbonilo, NR1, NH-(C=) o (C=)-NH; en el que R1 es hidrógeno o alquilo C1-4;

r1 y -l2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-L2- que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) o (b-7)

~(CH2)m-n-Y-(CH2)n"

(b-1)

(CH2)n-Y-(CH2)m-n"

(b-2)

-CH=CH-CH=CH-

(b-3)

-CH=CH-N=CH-

(b-4)

CH=N-CH=CH-

(b-5)

-(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-bencenodiil--

(b-6)

-(CH2)rY-(CH2)q-r1,2-bencenodiil-

(b-7)

en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;

en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=)-arilo1, O-arilo1, NR1 -arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en arilo1, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, (C=)- arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

en las que dicho 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo;

en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en uno o más grupos CH2 con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=)-arilo1, O-arilo1, NR13e-arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; y

en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en el resto 1,2-bencenodiilo con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11dR12d, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Y representa un enlace directo, NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, arilo1, (C=)-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

m representa 3 ó 4;

n representa 1;

q representa 3, 4, 5 ó 6;

r representa ,1,2 ó 3; en la que cada arilo1 representa independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e, morfolinilo y alquilo C-m opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada R11d, R11e y R11f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo C1-4; cada R12d, R12e y R12f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

cada R13d, R13® y R13f es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo;

siempre que el compuesto no sea 5-(4-metox¡fen¡l)-/V-[4-(5-oxazol¡l)fen¡l]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 5-(4- metoxifenil)-A/-[4-(3-piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-am¡na o 5-(4-metoxifenil)-N-[6-(1 H-pirazol-4-il)-3- piridinil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-pir¡d¡n-2-amina.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4)

**(Ver fórmula)**

(a-1)

(a-2)

(a-3a)

(a-4);

arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR12f, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4)

N / V^Xa

/

(a-1)

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

\

(a-4);

R4, R5, R6 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R7a es hidrógeno, halo o alquilo Ci-4;

R7b y R7c son cada uno independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquiloxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Xa es CH o N;

Xb es O o S;

A1 es CR9 o N; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

L1 es O, carbonilo, NR1, NH-(C=) o (C=)-NH; en el que R1 es hidrógeno o alquilo Ci-4;

R1 y -L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2-- que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6) o (b-7)

"(CH2)m-n-Y-(CH2)n-

(b-1);

-(CH2)n"Y-(CH2) m-n"

(b-2);

-CH=CH-CH=CH-

(b-3);

-CH=CH-N=CH-

(b-4);

-CH=N-CH=CH-

(b-5);

-(CH2)q-r-Y-(CH2)r-1,2-bencenodiil-

(b-6);

-(CH2)rY-(CH2)q-r-1,2-bencenodiil--

(b-7);

en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;

en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=)-arilo1, O-arilo1, NR1 -arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=)-arilo1, O-arilo1, NR-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en uno o más grupos CH2 con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=)-arilo1, O-arilo1, NR13e-arilo1, alquilcarbonilo Ci- 4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; y en las que (b-6) o (b-7) puede estar sustituida en el resto 1,2-bencenodiilo con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11dR12d, morfolinilo y alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

Y representa un enlace directo, NR14 u O; en el que R14 es hidrógeno, arilo1, (C=)-arilo1, alquilcarbonilo Ci-4 o alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

m representa 3 ó 4;

n representa 1;

q representa 3, 4, 5 ó 6;

r representa , 1,2 ó 3;

arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11eR12e, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros seleccionado del grupo que consiste en furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, en el que dicho heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR11fR121, morfolinilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada R11d, R11e y R11f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o alquilcarbonilo Ci-4;

cada R12d, R12e y R121 es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-4;

cada R13d, R13e y R13f es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3);

R3 es alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno;

R5 es hidrógeno o alquilo Ci-4;

R6 es hidrógeno o alquilo Ci-4;

R7a es hidrógeno o alquilo Ci-4;

R7b es hidrógeno, alquiloxilo Ci_4 o alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R7c es hidrógeno o alquilo Ci_4;

Xa es CHoN;

Xb es O;

A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo Ci-4;

A2 esCHoN;

A3 y A4 son CH;

L1 es carbonilo, NR1, NH-(C=) o (C=)-NH; en el que R1 es hidrógeno o alquilo Ci-4;

R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente R1-R2-L2, en el que -R1-R2-L2-- se selecciona del grupo que consiste en ~CH=CH-CH=C(aril1), ~CH=CH-N=C(aril1)~, CH=CH-C(alquil Ci-4)=C(aril1), --(CH2)2- CH2-CH(aril1)~, ~(CH2)2-CH(alquil Ci-4)-CH(aril1)-, -(CH2)2-NR14-CH(aril1)--, -(CH2)2--CH(aril1)-, ~CH=CH- C(aril1)=CH~, -CH=CH-CH=C(1-piperidinil)- y --(CH2)2-CH(aril1)-CH2~; en los que 1-piperidinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo; en el que R14 es hidrógeno, alquilcarbonilo Ci.4 o alquilo Ci-4;

arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo Ci-4, NR eRlze y alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R11e es hidrógeno o alquilo Ci-4;

cada R12e es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2) o (a-3a)

R3 es alquilo Ci_4;

R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-4;

R7a es hidrógeno o alquilo Ci-4;

R7b y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-4;

Xa es CHoN;

Xb es O;

A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo Ci_4;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A, A2, A3 y A4 sean N;

L1 es NR1, carbonilo o (C=)-NH; en el que R1 es hidrógeno o alquilo Ci_4;

R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente --R1-R2-L2-- que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3) o (b- 4)

~(CH2)m-n-Y-(CH2)n-

(b-1);

"(CH2)n-Y-(CH2)m-n"

(b-2);

-CH=CH-CH=CH-

(b-3);

CH=CH-N=CH-

(b-4);

en las que (b-1) o (b-2) puede estar sustituida en un átomo de carbono con un sustituyente arilo1; en las que (b-3) o (b-4) puede estar sustituida, cuando sea posible, con un sustituyente arilo1;

Y representa un enlace directo, O o NR14; en el que R14 es hidrógeno, alquilcarbonilo Ci-4 o alquilo Ci_4; m representa 3 ó 4; n representa 1;

arilo1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo Ci^ y alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo.

6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que:

R1 y --L2-R2 se toman juntos para formar un radical bivalente -R1-R2-L2-- que tiene la fórmula (b-1), (b-2), (b-3), (b-4) o (b-5);

en las que (b-1) o (b-2) puede contener un enlace insaturado;

en las que (b-1), (b-2) o el radical que contiene un enlace insaturado, puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o, cuando sea posible, dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, (C=)-arilo1, O-arilo1, NR1 -arilo1, alquilcarbonilo C1-4, halo, hidroxilo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

en las que (b-3), (b-4) o (b-5) puede estar sustituida, cuando sea posible, con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en arilo1, 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo, 4- morfolinilo, (C=)-arilo1, O-arilo1, NR13f-arilo1, alquilcarbonilo C1-4 y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

en las que dicho 1-piperidinilo, 1-pirrolidinilo o 4-morfolinilo puede estar sustituido con uno o más grupos trifluorometilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1,2, 3, 4 ó 5, en el que:

en el que R y -L2-R2 tomados juntos forman un radical bivalente -R1-R2-L2- seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)3-CH(aril1)-, -(CH2)2-NH-CH(aril1)-, -(CH2)2-N(CH3)-CH(ar¡l1)-, -(CH2)2-N(COCH3)-CH(ar¡l1)-, -(CH2)2- O-CH(arir)--, -CH=CH-CH=C(aril1)- y -CH=CH-N=C(aril1)-.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Het1 es un heterociclo, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3a) o (a-4)

**(Ver fórmula)**

A1 es CR9; en el que R9 es hidrógeno, halo o alquiloxilo Ci-4; A2 es CH o N; y A3 y A4 son CH.

1. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-metil-4-piridin¡l)fen¡l]-

8-[2-(trifluorometil)fenil]-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]piridin-2-amina, 8-(2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-[4-(2-met¡l-4-

piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina u 8-(2-clorofenil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-N-[3-metox¡-4-(2-metil-4- piridinil)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, una forma estereoisomérica de los mismos, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos.

11. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, para su uso como medicamento.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por múltiples infartos, demencia pugilística, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.

15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad gamma-secretasa.