Derivados de tiofeno o tiazol y su uso como inhibidores de PI3K.

Un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual:

Y1 es S;

Y2 es C o N, en la cual cuando Y2 es C, R1 es H, -CN, halógeno, Z-R3, C1-6 alifático, o un cicloalifático de 3-10 miembros, y en la cual cuando Y2 es N, R1 está ausente; donde:

Z se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N

(R1a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR1a-, -N(R1a)C(O)-, -N(R1a)CO2-, -S(O)2NR1a-, - N(R1a)S(O)2-, -OC(O)N(R1a)-, - N(R1a)C(O)NR1a-, -N(R1a)S(O)2N(R1a)- o -OC(O)-;

R1a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y

R3 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

R2 es H, halógeno, -W-R5 o -R5, donde:

W se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R2a)-, - S-, -S(O)-, -S(O)2-, - C(O)-, -CO2-, -C(O)NR2a-, -N(R2a)C(O)-, -N(R2a)CO2-, -S(O)2NR2a-, -N(R2a)S(O)2-, -OC(O)N(R2a)-, - N(R2a)C(O)NR2a-,

-N(R2a)S(O)2N(R2a)- o -OC(O)-.

R2a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y

R5 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

X1, X2 y X3 es cada uno independientemente N o CR6, donde cada vez que está presente, R6 es independientemente hidrógeno, -CN, halógeno, -V-R7, un C1-6 alifático o un cicloalifático de 3-10 miembros, donde:

V se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R6a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, - C(O)-, -CO2-, -C(O)NR6a-, -N(R6a)C(O)-, -N(R6a)CO2-, -S(O)2NR6a-, - N(R6a)S(O)2-, -OC(O)N(R6a)-, - N(R6a)C(O)NR6a-, -N(R6a)S(O)2N(R6a)- o -OC(O)-.

R6a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y

R7 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/003607.

Solicitante: MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 40 LANDSDOWNE STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: VYSKOCIL,STEPAN, CARDIN,DAVID P, GAULIN,JEFFREY L, GREENSPAN,PAUL D, XU,TIANLIN, RENOU,CHRISTELLE C.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P9/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/427 (no condensados y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4196 (1,2,4-Triazoles)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5377 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de tiofeno o tiazol y su uso como inhibidores de PI3K Antecedentes de la invención

La fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) es una familia de cinasas lipídicas que fosforilan el fosfatidilinositol en la posición 3' del anillo de ¡nositol. PI3K está compuesta por vahas clases de genes, Incluidas las clases IA, IB, II y III y algunas de estas clases contienen varias ¡soformas (tratado en Engelman et al., Nature Review Genetics 7:66-619 (26)). Sumado a la complejidad de esta familia está el hecho de que las PI3K funcionan como heterodímeros, que comprenden un dominio catalítico y un dominio regulador. La familia PI3K está estructuralmente relacionada con un gran grupo de lípidos y serina/treonina proteína cinasas conocidas como las cinasas relacionadas a las fosfatidilinositol 3-clnasas (PIKK), que también incluyen DNA-PK, ATM, ATR, mTOR, TRRAP y SMG 1.

PI3K es activada en respuesta a varias señales mitogénicas mediadas a través del receptor de tirosina cinasas, y posteriormente estimula diversos sucesos biológicos; como mayor supervivencia celular, progreso del ciclo celular, multiplicación celular, metabolismo celular, migración celular y angiogénesis (tratado en Cantley, Science 296:1655- 57 (22); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-14(25) ; Engelman et al., Nature Review Genetics 7:66-619 (26)). Por lo tanto, la hiperactivación de PI3K se asocia a varios trastornos hiperproliferativos, inflamatorios o cardiovasculares; que incluyen cáncer, inflamación y enfermedad cardiovascular.

Existen una serie de aberraciones genéticas que conducen a la señalización constitutiva PI3K; que incluye la activación de mutaciones en la misma PI3K (Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-14 (25); tratado en Bader et al., Nature Reviews Cáncer 5:921-9 (25)); RAS (tratado en Downward Nature Reviews Cáncer 3:11-22 (23)) y en el receptor de tirosina cinasas (tratado en Zwick et al., Trends in Molecular Medicine 8:17-23 (22)) así como mutaciones inactivadoras en el supresor de tumores PTEN (tratado en Cully et al., Nature Reviews Cáncer 6:184-92 (26)). Se ha demostrado que las mutaciones en estas clases de genes son oncógenas y se encuentran comúnmente en diversos tipos de cáncer.

Las moléculas definidas en esta invención inhiben la actividad de PI3K, y por consiguiente pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos inflamatorios o cardiovasculares. Se han vinculado casos de mutaciones en la vía PI3K a trastornos proliferativos en los que las moléculas definidas en esta invención pueden tener un beneficio terapéutico incluidos tumores benignos y malignos y cánceres de distintos linajes, entre otros, pero no exclusivamente, los derivados del colon (Samuels et al., Science 34:554 (24); tratado en Karakas et al., British Journal of Cáncer 94: 455-59 (26)), hígado (tratado en Karakas et al., British Journal of Cáncer 94: 455-59 (26)), intestino (tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-14 (25)), estómago (Samuels et al., Science 34:554 (24); tratado en Karakas et al., British Journal of Cáncer 94: 455-59 (26)), esófago (Phillips et al., International Journal of Cáncer 118:2644-6 (26)); páncreas (tratado en Downward Nature Reviews Cáncer 3:11-22 (23)); piel (tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-14 (25)), próstata (tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-14 (25)), pulmón (Samuels et al., Science 34:554 (24); tratado en Karakas et al., British Journal of Cáncer 94: 455-59 (26)), mama (Samuels et al., Science 34:554 (24); Isakoff et al., Can Res 65:1992-1 (25); tratado en Karakas et al., British Journal of Cáncer 94: 455-59 (26)), endometrio (Oda et al., Can Res 65:1669-73 (25); tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-14 (25)), cuello de útero (tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-14 (25)); ovario (Shayesteh et al., Nature Genetics 21:99-12 (1999); tratado en Karakas et al., British Journal of Cáncer 94: 455-59 (26)), testículos (Moul et al., Genes Chromosomes Cáncer 5:19-18 (1992); Di Vizio et al., Oncogene 24:1882-94 (25)), células hematológicas (tratado en Karakas et al., British Journal of Cáncer 94: 455-59 (26); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-14 (25)), páncreas (tratado en Downward Nature Reviews Cáncer 3:11-22 (23)), tiroides (tratado en Downward Nature Reviews Cáncer 3:11- 22 (23); tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-14 (25)); cerebro (Samuels et al., Science 34:554 (24); tratado en Karakas et al., British Journal of Cáncer 94: 455-59 (26)), vejiga (Lopez- Knowles et al., Cáncer Research 66:741-744 (26); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-14 (25)); riñón (tratado en Downward Nature Reviews Cáncer 3:11-22 (23)) y cabeza y cuello (tratado en Engelman et al., Nature Reviews Genetics 7:66-619 (26)).

Otras clases de trastornos con señalización de la vía PI3K aberrante en la que las moléculas definidas en esta invención pueden tener un beneficio terapéutico incluyen las enfermedades inflamatorias y cardiovasculares, entre otras, pero no exclusivamente, alergias/anafilaxia (tratado en Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-21 (27)), inflamación aguda y crónica (tratado en Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:93-12 (26); tratado en Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-21 (27)), artritis reumatoide (tratado en Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-21 (27)); trastornos autoinmunitarios (tratado en Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:93-12 (26)), trombosis (Jackson et al., Nature Medicine 11:57-14 (25); tratado en Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:93-12 (26)), hipertensión (tratado en Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:93-12 (26)), hipertrofia cardíaca (tratado en Proud et al., Cardiovascular Research

63:43-13 (24)), e insuficiencia cardíaca (tratado en Mocanu et al., British Journal of Pharmacology 15:833-8 (27)).

WO 27/12944 da a conocer derivados de tiazol como inhibidores de PI3K.

Claramente, sería beneficioso proporcionar nuevos inhibidores de PI3K que posean buenas propiedades terapéuticas, especialmente para el tratamiento de trastornos proliferativos, inflamatorios o cardiovasculares.

Descripción detallada de la invención

1. Descripción general de los compuestos de la invención:

Esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de PI3K, y en consecuencia son útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos, inflamatorios o cardiovasculares. Los compuestos de esta invención están representados por la fórmula I:

R1

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual:

Yi es S;

Y2 es C o N, en la cual cuando Y2 es C, R1 es H, -CN, halógeno, Z-R3, C1.6 alifático, o cicloalifático de 3-1 miembros y en la cual cuando Y2 es N, R1 está ausente;

donde:

Z se elige entre una cadena C1.3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R1a)-, -S-, -S(O)-, -S()2-, - C(O)-, -CO2-, -C()NR1a-, -N(R1a)C()-, -N(R1a)C2-, -S()2NR1a-, - N(R^a)S()2-, -OC()N(R1a)-, -

N(R a)C()NR1a-, -N(R1a)S()2N(R1a)- o -OC(O)-;

Ría es hidrógeno o un C1.4 alifático opcionalmente sustituido, y

R3 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1.6 alifático, un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

R2 es H, halógeno, -W-R5 o -R5, donde:

W se elige entre una cadena C1.3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R2a)-, - S-,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I: R1

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual:

Yi es S;

Y2 es C o N, en la cual cuando Y2 es C, R1 es H, -CN, halógeno, Z-R3, C1-6 alifático, o un cicloalifático de 3-1 miembros, y en la cual cuando Y2 es N, R1 está ausente; donde:

Z se elige entre una cadena C1.3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R1a)-, -S-, -S(O)-, -S()2-, -C(O)-, -CO2-, -C()NR1a-, -N(R1a)C()-, -N(R1a)C2-, -S()2NR1a-, - N(R1a)S()2-, -C()N(R1a)-, - N(R1a)C()NR1a-, -N(R1a)S()2N(R1a)- o -OC(O)-;

Ría es hidrógeno o un C1.4 alifático opcionalmente sustituido, y

R3 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1.6 alifático, un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

R2 es H, halógeno, -W-R5 o -R5, donde:

W se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida -O-, -N(R2a)-, - S-, -S(O)-, -S()2-, - C(>, -CO2-, -C()NR2a-, -N(R2a)C()-, -N(R2a)C2-, -S()2NR2a-, -N(R^a)S()2-, -C()N(RH-, - N(R2a)C()NR2a-,

-N(R2a)S()2N(R2a)- o -OC(O)-.

R2a es hidrógeno o un C1.4 alifático opcionalmente sustituido, y

R5 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

Xi,X2y X3 es cada uno independientemente N o CR6, donde cada vez que está presente, R6 es independientemente hidrógeno, -CN, halógeno, -V-R7, un C1-6 alifático o un cicloalifático de 3-1 miembros, donde:

V se elige entre una cadena C1.3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R6a)-, -S-, -S(O)-, -S()2-, - C(O)-, -CO2-, -C()NR6a-, -N(R6a)C()-, -N(R6a)C2-, -S()2NR6a-, - N(Rfea)S()2-, -OC()N(R6a)-, - N(Réa)C()NR6a-, -N(R6a)S()2N(R6a)- o -OC(O)-.

Réa es hidrógeno o un C1.4 alifático opcionalmente sustituido, y

R7 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

CY es

**(Ver fórmula)**

donde cada vez que está presente, R4 es independientemente -R4a o -TrR4d, donde:

cada vez que está presente, R4a, en la medida en aue la valencia y la estabilidad lo permitan, es independientemente flúor, =, =S, -CN, -N2, -R4c, -N(R4b)2, -OR4b, -SR4c, -S()2R4c, -C()R4b, -C()OR4b,

- C()N(R4b)2, -S()2N(R4b)2, -C()N(R4b)2 -N(R4e)C()R4b, -N(R4e)S2R4c,-N(R4e)C()R4b, -

N(R4e)C()N(R4b)2 o -N(R4e)S2N(R4b)2, o dos R4b presentes, tomados junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene -1 heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada vez que está presente, R4b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1- 5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada vez que está presente, R4c es independientemente un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un Ci-C6 alifático, un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R4d es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R46 es independientemente hidrógeno o un grupo Ci-6 alifático opcionalmente sustituido; y Ti es una cadena C1-C6 alquileno opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -N(R4a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S()2-, -C(O)-, -C()- -CpjNKR43)-, - S()2N(R4a)-, -C()N(R4a)-, -NCR^CÍO)-, -NÍR^SO^, -N(R4a)C()-, -NR^CpjNKR43)-, -

N(R4a)S()2N(R4a)-, -OC(O)- o -CÍOjNÍR^-O- o donde Ti o una porción de éste forma parte opcionalmente de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido;

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y2 es C, R1 es CN o H.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde uno o más sustituyentes se eligen entre:

(a) Y2 es C

(b) R1 es CN o H;

(c) R2 es un arilo de 6-1 miembros opcionalmente sustituido, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

(d) n es -2; o

(e) R4 es -R4a.

4. El compuesto de la reivindicación 3, donde el compuesto está representado por:

n es -6; m es 1 o 2; p es , 1 o 2; y

representa un enlace simple o doble

CY

**(Ver fórmula)**

I-A

I-B

R1

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con 1-4 R9 presentes independientemente, donde R9 es -R93, -TVFr1 o - V2-T2-R9d, y:

cada vez que está presente, R9a es independientemente halógeno, -CN, -N2, -R9c, -N(R9b)2, - OR9b, -SR9c, - S()2R9c, -C()R9b, -C()R9b, -C()N(R9b)2, -S()2N(R9b)2, - C()N(R9b)2, -N(R9e)C()R9b, -N(R9e)S2R9c, - N(R9e)C()R,-N(R9e)C()N(R9b)2 o -N(R9e)S2N(R9b)2, o dos R&b presentes, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene -1 heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada vez que está presente, R9b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada vez que está presente, R9c es independientemente un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un

Ci-C6 alifático, un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos

elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de

5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada vez que está presente, R9d es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido

entre un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos

independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1

miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada vez que está presente, R9e es independientemente hidrógeno o un grupo Ci_6 alifático opcionalmente

sustituido;

cada vez que está presente, V2 es independientemente -N(R9e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S()2-, -C(O)-, -C(1-, - C()N(R9e)-, -S()2N(R9e)-, -OC()N(R9e)-, -N(R9e)C()-, -N(R9e)S2-, -N(R9e)C()-, -N R9eC()N(Ráe)-, - N(R9e)S2N(R9e)-, -OC(O)- o -C()N(R9e)--; y

T2 es una cadena C1-C6 alquileno opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por-N(R7a)-, -O-, -S- -S(O)-, -S()2-, -C(O)-, -C()-, -C()N(R7a)- -S()2N(R7a)-, -C()N(R7a)- , -N(R7a)C()-, -N(R7a)S2-, -N(R7a)C()-, -NR7a C()N(R7a)-, -N(R7a)S()2N(R7a)-, -OC(O)- o -C()N(R7a)-- o donde T3 o una porción de éste forma opcionalmente parte de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto está representado por la fórmula II:

R1

**(Ver fórmula)**

en la cual R1 es CN o H.

7. El compuesto de la reivindicación 6, donde:

R2 es un cicloalifático de 3-1 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o 1 azufre;

n es -2; y R4 es -R4a.

8. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto está representado por:

**(Ver fórmula)**

R1

**(Ver fórmula)**

n-c

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

9. El compuesto de la reivindicación 8, donde:

R2 es un arilo de 6-1 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R2 está opcionalmente sustituido con 1-4 R9 presentes independientemente, donde R9 es -R9a, -T2-R9d o V2-T2-R9d, y:

cada vez que está presente, R9a es independientemente halógeno, -CN, -N2, -R9c -N(R9b)2, - OR9b, -SR9c, -S()2R9c, -C()R9b, -C()R9b, -C()N(R9b)2 -S()2N(R9b)2, - C()N(R9b)2, -N(R9e)C()R9b, -

N(R9e)S2R9c, -N(R9e)C()R9b, - N(R9e)C()N(R9b)2 o N(R9e)S2N(R9b)2;

cada vez que está presente, R9b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1- 5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos R9b presentes, tomados junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene -1 heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada vez que está presente, R9® es independientemente un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un Ci-C6 alifático, un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9d es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un cicloalifático de 3-1 miembros, un heterociclilo de 4-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-1 miembros, o un heteroarilo de 5-1 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9e es independientemente hidrógeno o un grupo Ci.6 alifático opcionalmente sustituido;

cada vez que está presente V2 es independientemente -N(R9e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S()2-, -C(O)-, -C()-, - C()N(R9®)-, -S()2N(R9®)-, -OC()N(R9®)-, -N(R9e)C()-, -N(R9e)S2-, -N(R9e)C()-, -N R9eC()N(Ré®)-, - N(R9e)S2N(R9e)-, -OC(O)- o -C()N(R9®)--; y

T2 es una cadena C1-C6 alquileno opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -N(R9a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S()2-, -C(O)-, -C()- -C()N(R9a)-, -S()2N(R9a)-, - C()N(R9a)-, -N(R9a)C()-, -N(R9a)S2-, -N(R9a)C()-, -NR9a C()N(Ráa)-, -N(R9a)S()2N(R9a)-, -OC(O)- o -C()N(R9a)-- o donde T2 o una porción de éste forma opcionalmente parte de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido; y

n es -2.

1. El compuesto de la reivindicación 9, donde:

R2 es un grupo fenilo sustituido con 1-3 halógenos presentes independientemente -CN, - N2, -R9c, - N(R9b)2, -OR , -SR9c, -S()2R9c, -C()R9b, -C()R9b, -C()N(R9b)2, - S()2N(R9Í>)2, -C()N(R9b)2, - N(R9e)C()R9b, -N(R9e)S2R , -N(R9e)C()R9b, - N(R9e)C()N(R9b)2 o -N(R9e)S2N(R9b)2;

R3 es hidrógeno, C1.4 alquilo, o Ci.4fluoroalquilo; y n es.

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R2 es un grupo fenilo sustituido con 1-3 halo presentes independientemente, C1-3 alquilo, CN, C1.3 haloalquilo, -OC1.3 alquilo, -OC1.3 haloalquilo, -NHC()Ci_3 alquilo, -NHC()NHCi-3 alquilo, NHS()2Ci-3

alquilo o -COH.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se elige entre:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

ei zzs 1617 z sa

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

13. Una composición que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizar en el tratamiento de un trastorno proliferativo.

15. El compuesto para utilizar según la reivindicación 14, donde el trastorno proliferativo es cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon, glioma, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de tiroides, cáncer de endometrio, cáncer renal, cáncer de cuello de útero, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de próstata, cáncer cerebral o cáncer de ovario.

16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizar en el tratamiento de un trastorno inflamatorio o cardiovascular.

17. El compuesto para utilizar según la reivindicación 16, donde el trastorno inflamatorio o cardiovascular se elige entre alergias/anafilaxia, inflamación aguda y crónica, artritis reumatoide; trastornos autoinmunitarios, trombosis, hipertensión, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca.

18. Un método ex vivo de inhibir la actividad de PI3K en una muestra biológica, donde el método comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición que contenga dicho compuesto.

19. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio o un trastorno cardiovascular.