Derivados de tiazol condensados como inhibidores de cinasas.

Compuesto de fórmula (I), un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

R11 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

R12 representa alquilo C1-6;

T representa oxígeno o N-R25;

V representa carbono;

W representa carbono;

R23 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, trifluorometilo, aril-alquilo C1-6,oxazolinilo, triazolilo, hidroxilo, alcoxilo C1-6, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, cicloalcoxilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-6, morfolinil-alcoxilo C1-6, ariloxilo, aril-alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfinilo,arilsulfonilo, alquilsulfoniloxilo C1-6, amino, azetidinilo, morfolinilo, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilaminometiloC2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, [alcoxicarbonil C2-6][alquil C1-6]amino, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonilo C2-6,alquilcarbonil C2-6-oxima, alquilcarbonil C2-6-O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6,aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, [hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6]aminocarbonilo, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alquil C1-6][hidroxi-alquilC1-6]aminocarbonilo, [alcoxi C1-6-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-aminocarbonilo, aril-alquil C1-6-aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo,heteroaril-alquil C1-6-aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo,alcoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo C2-6, pirrolidinilcarbonilo, alquil C1-6-pirrolidinilcarbonilo, alcoxi C1-6-alquil C1-6-pirrolidinilcarbonilo, di-alquil C1-6-aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo,piperidinilcarbonilo, alquil C1-6-piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6-metilo odi-alquil C1-6-aminosulfonilo.

Derivados de tiazol condensados como inhibidores de cinasas La presente invención se refiere a una clase de derivados de tiazol condensados y a su uso en terapia. Más particularmente, la invención proporciona una familia de derivados de 6, 7-dihidro-[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona, que están sustituidos en la posición 2 con un resto de morfolin-4-ilo sustituido. Estos compuestos son inhibidores selectivos de enzimas fosfoinosítido 3-cinasa (PI3K) , y son por consiguiente beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de estados inflamatorios, autoinmunitarios, cardiovasculares,

neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos y oftálmicos adversos.

La ruta de PI3K está implicada en una variedad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que operan en una gama de enfermedades humanas. Por tanto, las PI3K proporcionan una señal crítica para la proliferación celular, supervivencia celular, tráfico de membranas, transporte de glucosa, crecimiento de axones, ondulación de 15 membranas, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxia (remítase a S. Ward et al., Chemistr y & Biology, 2003, 10, 207-213; y S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434) ; y se sabe que están implicadas en la patología del cáncer, y enfermedades metabólicas, inflamatorias y cardiovasculares (remítase a M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376) . La regulación por incremento aberrante de la ruta de PI3K está implicada en una amplia variedad de cánceres humanos (remítase a S. Brader &

S.A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8) .

Los compuestos según la presente invención, que son inhibidores de PI3K potentes y selectivos, son por tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas dolencias humanas. Éstas incluyen trastornos autoimunitarios e inflamatorios tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del 25 intestino, psoriasis y rechazo de trasplantes; trastornos cardiovasculares incluyendo trombosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión y contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardiaca) ; trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal y convulsiones; trastornos metabólicos tales como obesidad y diabetes tipo 2; estados oncológicos incluyendo leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, y cánceres humanos de hígado, hueso, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, estómago, colon, recto, próstata, ovario y cuello uterino; dolor y trastornos nociceptivos; y trastornos oftálmicos incluyendo degeneración macular relacionada con la edad (DMRE) .

Además, los compuestos según la presente invención pueden ser beneficiosos como referencias farmacológicas para su uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos que pueden unirse a enzimas PI3K humanas.

El documento WO 2006/114606 describe derivados de tiazol bicíclicos condensados como inhibidores selectivos de enzimas PI3 cinasa que son, por consiguiente, beneficiosos en medicina, por ejemplo en el tratamiento de estados inflamatorios, autoinmunitarios, cardiovasculares, neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos y oftálmicos.

Se dan a conocer diversos derivados de tiazol condensados en Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 780-784; y en 45 Russian Journal of General Chemistr y (traducción de Zhurnal Obshchei Khimii) , 2000, 70[5], 784-787. Sin embargo, ninguno de los compuestos dados a conocer en cualquiera de esas publicaciones corresponde a un compuesto de la presente invención; y no se atribuye utilidad terapéutica a ninguno de los compuestos dados a conocer en esos documentos.

Los compuestos según la presente invención son inhibidores de PI3K potentes y selectivos que tienen una afinidad de unión (CI50) por la isoforma humana PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ de 50 μM o menos, generalmente de 20 μM o menos, habitualmente de 5 μM o menos, normalmente de 1 μM o menos, de manera adecuada de 500 nM

o menos, de manera ideal de 100 nM o menos y preferiblemente de 20 nM o menos (el experto apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo) . Los compuestos de la invención pueden presentar al menos 55 una afinidad 10 veces selectiva, normalmente al menos una afinidad 20 veces selectiva, de manera adecuada al menos una afinidad 50 veces selectiva y de manera ideal al menos una afinidad 100 veces selectiva, para la isoforma humana PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ con relación a otras cinasas humanas.

Los compuestos de la invención presentan ventajas notables en cuanto a su alta potencia y selectividad, eficacia 60 demostrable y propiedades farmacocinéticas valiosas (incluyendo aclaramiento y biodisponibilidad) .

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

R11 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

R12 representa alquilo C1-6;

T representa oxígeno o N-R25;

V representa carbono;

W representa carbono;

R23

representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, trifluorometilo, aril-alquilo C1-6, oxazolinilo, triazolilo, hidroxilo, alcoxilo C1-6, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, cicloalcoxilo C3-7, cicloalquil C3-7alcoxilo C1-6, morfolinil-alcoxilo C1-6, ariloxilo, aril-alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxilo C1-6, amino, azetidinilo, morfolinilo, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilaminometilo C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, [alcoxicarbonil C2-6][alquil C1-6]amino, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonilo C2-6,

alquilcarbonil C2-6-oxima, alquilcarbonil C2-6-O- (metil) oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, [hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6]aminocarbonilo, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alquil C1-6][hidroxialquil C1-6]aminocarbonilo, [alcoxi C1-6-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-aminocarbonilo, aril-alquil C1-6-aminocarbonilo,

heteroarilaminocarbonilo, heteroaril-alquil C1-6-aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo C2-6, pirrolidinilcarbonilo, alquil C1-6pirrolidinilcarbonilo, alcoxi C1-6-alquil C1-6-pirrolidinilcarbonilo, di-alquil C1-6-aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil C1-6-piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6-metilo o di-alquil C1-6-aminosulfonilo;

R24 representa hidrógeno; y

R25 representa alquilo C1-6;

seleccionándose los grupos heteroarilo a los que se hizo referencia anteriormente de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2, 3-b]piridinilo, pirrolo[3, 2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1, 5-a]piridinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1, 2-a]piridinilo, imidazo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1, 2-a]pirimidinilo, imidazo[1, 2a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,

piridazinilo, cinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo y cromenilo.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta 45 invención incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto de la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, cuando... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) , un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

R11 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

R12 representa alquilo C1-6;

T representa oxígeno o N-R25;

V representa carbono;

W representa carbono;

R23

representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, trifluorometilo, aril-alquilo C1-6,

oxazolinilo, triazolilo, hidroxilo, alcoxilo C1-6, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, cicloalcoxilo C3-7, cicloalquil C3-7alcoxilo C1-6, morfolinil-alcoxilo C1-6, ariloxilo, aril-alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxilo C1-6, amino, azetidinilo, morfolinilo, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilaminometilo C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, [alcoxicarbonil C2-6][alquil C1-6]amino, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarbonil C2-6-oxima, alquilcarbonil C2-6-O- (metil) oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6,

aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, [hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C16]aminocarbonilo, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alquil C1-6][hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alcoxi C1-6-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6][alquil C16]aminocarbonilo, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-aminocarbonilo, aril-alquil C1-6-aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaril-alquil C1-6-aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo,

alcoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo C2-6, pirrolidinilcarbonilo, alquil C1-6-pirrolidinilcarbonilo, alcoxi C1-6-alquil C1-6pirrolidinilcarbonilo, di-alquil C1-6-aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil C1-6-piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6-metilo o di-alquil C1-6-aminosulfonilo;

R24 representa hidrógeno; y

R25 representa alquilo C1-6;

seleccionándose los grupos heteroarilo a los que se hizo referencia anteriormente de furilo, benzofurilo,

dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2, 3-b]piridinilo, pirrolo[3, 2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1, 5-a]piridinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1, 2-a]piridinilo, imidazo[4, 5-b]piridinilo, imidazo[1, 2-a]pirimidinilo, imidazo[1, 2a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, cinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo y cromenilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R11 representa alquilo C1-6.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R11 representa metilo.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R12 representa metilo.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que T representa N-R25.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R23 representa hidrógeno, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alcoxi C1-6alquil C1-6][alquil C1-6]-aminocarbonilo o azetidinilcarbonilo.

7. Compuesto según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que R25 representa metilo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes:

3. {[ (3S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5carboxilato de metilo;

ácido 3-{[ (3S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5carboxílico;

3. {[ (3, S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) -morfolin-3-il]metil}-N, 1-dimetil-N- (2metoxietil) -1H-indol-5-carboxamida;

N- (cianometil) -3-{[ (3, S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-N, 1dimetil-1H-indol-5-carboxamida;

2. [ (3S) -3-{[5- (azetidin-1-ilcarbonil) -1-metil-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6, 6-dimetil-6, 7-dihidro[1, 3]tiazolo[5, 4c]piridin-4 (5H) -ona;

3-{[ (3S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-N, N, 1-trimetil-1H-indol5-carboxamida;

3. {[ (3S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5carboxilato de metilo;

3. {[ (3S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-N, N-dimetil-1benzofurano-5-carboxamida;

2. [ (3S) -3-{[5- (azetidin-1-ilcarbonil) -1-benzofuran-3-il]metil}morfolin-4-il]-6, 6-dimetil-6, 7-dihidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin35 4 (5H) -ona;

3. {[ (3S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5carbonitrilo;

3. {[ (3, S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol;

2. [ (3S) -3- (1-benzofuran-3-ilmetil) morfolin-4-il]-6, 6-dimetil-6, 7-dihidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona; y

3. {[ (3S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-545 carbonitrilo.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

11. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno para el que está indicada la administración de 55 un inhibidor selectivo de PI3K.

12. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno para el que está indicada la administración de un inhibidor selectivo de PI3K.

13. 3-{[ (3S) -4- (6, 6-Dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-N, N, 1-trimetil-1Hindol-5-carboxamida.

14. Composición farmacéutica que comprende 3-{[ (3S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin

2-il) morfolin-3-il]metil}-N, N, 1-trimetil-1H-indol-5-carboxamida, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.

15. 3-{[ (3, S) -4- (6, 6-Dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-N, N, 1-trimetil-1Hindol-5-carboxamida, para su uso en terapia.

16. 3-{[ (3S) -4- (6, 6-Dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-N, N, 1-trimetil-1Hindol-5-carboxamida, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno para el que está indicada la administración de un inhibidor selectivo de PI3K.

17. 3-{[ (3, S) -4- (6, 6-Dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-N, N, 1-trimetil-1H

indol-5-carboxamida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos inflamatorios, autoinmunitarios, cardiovasculares, neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos y oftálmicos.

18. Uso de 3-{[ (3S) -4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 3]tiazolo-[5, 4-c]piridin-2-il) morfolin-3-il]metil}-N, N, 1

trimetil-1H-indol-5-carboxamida, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un 15 trastorno para el que está indicada la administración de un inhibidor selectivo de PI3K.

19. Uso de 3-{