Derivados de tetrahidro-imidazo[1,5-A]pirazina, procedimientos de preparación y usos médicos de los mismos.

Un compuesto que tiene Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula**

en la que:

Ar es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido además con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo o alcoxilo, estando cada alquilo o alcoxilo no sustituido o sustituido con uno o más halógenos;

R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, arilo, hidroxilo y amino;

R2 es seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo y -NR4R5, estando cada alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, ciano, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, -NR4R5, -OC

(O)OR8, ácido carboxílico y éster carboxílico;

R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

R4 y R5 son seleccionados cada uno de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo y heteroarilo, estando cada alquilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alcoxilo, alquilo, ciano, arilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo heterocíclico, hidroxialquilo, -SO2R7, -NR4R5, ácido carboxílico y éster carboxílico;

o R4 y R5 se toman junto con el átomo unido para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, en el que el heterociclo de 4 a 8 miembros contiene uno o más átomos de N, O, S, y cada heterociclo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alcoxilo, alquilo, ciano, arilo, alquilo heterocíclico, heteroarilo, carbonilo, hidroxialquilo, -SO2R7, -NR4R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R7, ≥O, ácido carboxílico y éster carboxílico;

R7 es alquilo; y

R8 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo y cicloalquilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2008/001936.

Solicitante: Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: China.

Dirección: 145 Renmin Eastern Road Lianyungang, Jiangsu 222002 CHINA.

Inventor/es: TANG, PENG, CHO, WANG,YANG, YANG,Tao, Fan,Jiang, FENG,HU, YANG,FANGLONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/10 (para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P5/48 (de las hormonas pancreáticas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P3/04 (Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/498 (Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinoxalina, fenazina)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de tetrahidro-imidazo[1, 5-A]pirazina, procedimientos de preparación y usos médicos de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina que tienen fórmula (I) , a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a usos terapéuticos de los mismos, en particular, a su uso farmacéutico como inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV.

Antecedentes de la invención La diabetes se refiere a un proceso patológico derivado de múltiples factores causantes y caracterizado por niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglucemia, junto con el trastorno metabólico del azúcar, los lípidos y las proteínas causado por la secreción de insulina y/o los defectos de acción. La diabetes es una enfermedad antigua, y debido a la ausencia absoluta o relativa en el cuerpo humano de insulina, se genera un aumento de las concentraciones de glucosa en sangre y descargas drásticas de glucosa en la orina, junto con la necesidad de beber, comer y orinar más, pérdida de peso, mareos, debilidad y otros síntomas.

La hiperglucemia persistente o no controlada se asocia con una morbilidad y una mortalidad mayores y prematuras. A menudo, la homeostasis anormal de la glucosa está asociada directa o indirectamente con alteraciones en el metabolismo de los lípidos, las lipoproteínas y las apolipoproteínas, y otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 tienen un riesgo especialmente elevado de padecer complicaciones macrovasculares y microvasculares tales como la enfermedad coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, del metabolismo de los lípidos y de la hipertensión es fundamental en el tratamiento clínico de la diabetes mellitus.

En general, se reconocen dos formas de diabetes. En la diabetes de tipo 1, es decir, la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) , los pacientes producen poca o ninguna insulina, que es la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes de tipo 2, es decir, la diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID) , los pacientes suelen tener niveles de insulina en plasma que son iguales o incluso superiores a los de los sujetos no diabéticos. Sin embargo, estos pacientes han desarrollado una resistencia al efecto estimulante de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y de los lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, tales como los tejidos musculares, hepáticos y adiposos, y los niveles de insulina en plasma, aunque elevados, son insuficientes para superar la pronunciada resistencia a la insulina.

La resistencia a la insulina no se debe principalmente a un número reducido de receptores de insulina, sino a un defecto de unión del receptor post-insulina que todavía no se comprende. Esta resistencia a la respuesta a la insulina genera la activación insuficiente dependiente de la insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de la glucosa en el músculo, y la represión inadecuada de la lipólisis en el tejido adiposo, así como de la producción y secreción de glucosa en el hígado.

La dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) es una proteasa serina que escinde dipéptidos N-terminales de un polipéptido que contiene un resto de prolina en la penúltima posición. Aunque el papel biológico de la DPP-IV en los sistemas mamíferos no se ha establecido por completo, se cree que desempeña un papel importante en el metabolismo del neuropéptido, en la activación de los linfocitos T, en la adherencia e invasión de las células cancerosas al endotelio y en la entrada del VIH a las células linfoides (WO98/19998) .

Más recientemente, se descubrió que la DPP-IV es responsable de prevenir la secreción de GLP-1. Más particularmente, la DPP-IV escinde el dipéptido His-Ala amino-terminal de GLP-1, inactivando a GLP-1 (7-36) NH2, obteniéndose GLP-1 (9-36) NH2 (Endocrinology, 1999, 140: 5356-5363) . En circunstancias físicas, la semivida de la totalidad de GLP-1 en la circulación sanguínea es corta. El metabolito inactivo de GLP-1 tras la degradación por DPP-IV se puede unir con el receptor de GLP-1, antagonizar la GLP-1 activa y acortar las respuestas fisiológicas a GLP-1. Sin embargo, el inhibidor de DPP-IV puede proteger la GLP-1 endógena o incluso exógena de la inactivación para aumentar significativamente la bioactividad de GLP-1 (de 5 a 10 veces) . Dado que GLP-1 es un importante estimulador de la secreción de la insulina pancreática y tiene efectos beneficiosos directos sobre la eliminación de la glucosa, la inhibición de DPP-IV parece representar un enfoque atractivo para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID) (US6110949) .

Hasta ahora, se han desvelado unos cuantos inhibidores de DPP-IV (US5462928, US5543396, WO9515309, WO2003004498, WO2003082817, WO2004032836, WO2004085661) , en los que la Sitagliptina (MK-0431, Merk) muestra la buena actividad de inhibición de DPP-IV y selectividad. Entre ellos, La Sitagliptina se empezó a comercializar en 2006.

Aunque se han desvelado algunos inhibidores de DPP-IV, en la actualidad, no existe ningún fármaco de larga eficacia. Pueden ser necesarios algunos inhibidores de DPP-IV con mejores características.

El objeto de la presente invención es proporcionar una serie de compuestos que puedan inhibir la actividad de DPP-IV y usarlos para el tratamiento de la diabetes o enfermedades similares, o usarlos como fármacos paliativos.

Sumario de la invención Para superar las insuficiencias de la técnica anterior, la presente invención se dirige a proporcionar derivados de tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina que tienen fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

en la que:

Ar es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido además con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo o alcoxilo, estando cada alquilo o alcoxilo, de manera independiente, no sustituido o sustituido con uno o más halógenos; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, arilo, hidroxilo y amino, preferentemente trifluorometilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo y -NR4R5, estando cada alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, ciano, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, -NR4R5, -OC (O) OR8, ácido carboxílico y éster carboxílico; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 y R5 se seleccionan cada uno, de manera independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo y heteroarilo, estando cada alquilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alcoxilo, alquilo, ciano, arilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo heterocíclico, hidroxialquilo, -SO2R7, NR4R5, ácido carboxílico y éster carboxílico;

o R4 y R5 se toman junto con el átomo unido para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, en el que el heterociclo de 4 a 8 miembros contiene uno o más átomos de N, O,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que:

Ar es fenilo, en el que el fenilo no está sustituido o está sustituido además con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo o alcoxilo, estando cada alquilo o alcoxilo no sustituido o sustituido con uno o más halógenos;

R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, arilo, hidroxilo y amino; R2 es seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo y -NR4R5, estando cada alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino, ciano, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, -NR4R5, -OC (O) OR8, ácido carboxílico y éster carboxílico; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 y R5 son seleccionados cada uno de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo,

cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo y heteroarilo, estando cada alquilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alcoxilo, alquilo, ciano, arilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo heterocíclico, hidroxialquilo, -SO2R7, -NR4R5, ácido carboxílico y éster carboxílico;

o R4 y R5 se toman junto con el átomo unido para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, en el que el

heterociclo de 4 a 8 miembros contiene uno o más átomos de N, O, S, y cada heterociclo de 4 a 8 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alcoxilo, alquilo, ciano, arilo, alquilo heterocíclico, heteroarilo, carbonilo, hidroxialquilo, -SO2R7, -NR4R5, -C (O) NR4R5, -C (O) R7, =O, ácido carboxílico y éster carboxílico; R7 es alquilo; y

R8 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo y cicloalquilo.

2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que R1 es trifluorometilo.

3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en el que la sal es una sal formada con un compuesto de la reivindicación 1 y el ácido es seleccionado del grupo que consiste en ácido málico, ácido láctico, ácido maleico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético y ácido trifluoroacético.

5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 4, en el que la sal es clorhidrato.

6. Un compuesto que tiene fórmula (IA) como un producto intermedio en la síntesis de un compuesto que tiene fórmula (I) de la reivindicación 1:

en la que:

Ar es fenilo, estando el fenilo no sustituido o sustituido además con 1 a 5 sustituyentes seleccionados, de manera independiente, del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo o alcoxilo, en el que cada alquilo o alcoxilo está, de manera independiente, no sustituido o sustituido con uno o más halógenos;

R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, estando cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, arilo, hidroxilo y amino; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y X es halógeno.

7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 6, en el que R1 es trifluorometilo.

8. Un compuesto que tiene fórmula (IB) como un producto intermedio en la síntesis de un compuesto que tiene fórmula (I) de la reivindicación 1:

en la que:

R1 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, cicloalquilo y heteroarilo, estando cada alquilo, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, arilo, hidroxilo y amino; R2 es seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo, heteroarilo y -NR4R5, estando cada alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, amino,

ciano, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, -NR4R5, -OC (O) OR8, ácido carboxílico y éster carboxílico; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R4 y R5 son seleccionados cada uno, de manera independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo y heteroarilo, estando cada alquilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alcoxilo, alquilo, ciano, arilo, cicloalquilo, alquilo heterocíclico, heteroarilo, hidroxialquilo, -SO2R7, -NR4R5, ácido carboxílico y éster carboxílico;

o R4 y R5 se toman junto con el átomo unido para formar un heterociclo de 4 a 8 miembros, en el que el heterociclo de 4 a 8 miembros contiene uno o más átomos de N, O, S, y el heterociclo de 4 a 8 miembros está

opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, amino, alcoxilo, alquilo, ciano, arilo, alquilo heterocíclico, heteroarilo, carbonilo, hidroxialquilo, -SO2R7, -NR4R5, -C (O) NR4R5, -C (O) R7, ácido carboxílico y éster carboxílico; R7 es alquilo; y R8 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo y cicloalquilo.

9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 8, en el que R1 es trifluorometilo.

10. Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene fórmula (IA) de la reivindicación 6, que comprende las etapas de:

añadir anhídrido de ácido gota a gota al material de partida de pirazin-2-metilamina en un baño de agua con hielo y luego agitar a temperatura ambiente, obteniéndose el producto de amida;

mezclar el producto de amida y oxicloruro de fósforo a temperatura ambiente y luego hacerlo reaccionar con pentóxido de fósforo por calentamiento a reflujo, obteniéndose el producto de condensación de derivado de 30 imidazol[1, 5-a]pirazina;

hacer reaccionar derivado de imidazol[1, 5-a]pirazina en el disolvente de etanol con un catalizador de Pd/C por reducción con hidrógeno, obteniéndose el derivado de tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina sustituido con R1 y R3;

hacer reaccionar derivado de tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina sustituido con R1 y R3 en el disolvente de diclorometano con ácido carboxílico mediante la reacción de condensación en presencia de un reactivo de condensación de cloruro bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfónico y trietilamina;

hacer reaccionar el producto de condensación resultante con succinimida halogenada en el disolvente de etanol anhidro a temperatura ambiente, obteniéndose el compuesto que tiene fórmula (IA) .

11. Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene fórmula (IB) de la reivindicación 8, que comprende las etapas de:

reducir derivado de imidazol[1, 5-a]pirazina sustituido con R1 en el disolvente de etanol a temperatura ambiente por hidrogenación y después hacerlo reaccionar con dicarbonato de di-terc-butilo en el disolvente de etanol para protegerlo con amino, obteniéndose el derivado de imidazol [1, 5-a]pirazina protegido con amino sustituido con R1;

hacer reaccionar el derivado de imidazol [1, 5-a]pirazina protegido con amino sustituido con R1 con succinimida halogenada en el disolvente de etanol a temperatura ambiente, obteniéndose el compuesto halogenado;

bajo una atmósfera de monóxido de carbono, hacer reaccionar el compuesto halogenado resultante con octacarbonilo de dicobalto y cloroacetato en el disolvente de metanol en un baño de aceite, obteniéndose derivado de tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina sustituido con éster;

hidrolizar el derivado de tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina sustituido con éster resultante en presencia de una base, obteniéndose el ácido carboxílico;

hacer reaccionar el compuesto de ácido carboxílico resultante con un alquilhaluro en un baño de hielo seco-acetona, 10 obteniéndose el ácido carboxílico sustituido con alquilo;

además, esterificar el ácido carboxílico sustituido con alquilo, obteniéndose derivado de tetrahidro-imidazo[1, 5a]pirazina sustituido con cetona;

o, hacer reaccionar el ácido carboxílico sustituido con alquilo con N-metoxil-metilamina en presencia de un reactivo de condensación de cloruro bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfónico en el disolvente de diclorometano;

hacer reaccionar los compuestos de condensación resultantes con reactivo de Grignard en el disolvente de tetrahidrofurano, obteniéndose derivado de tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina sustituido con cetona;

desproteger el grupo protector de amino del derivado de tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazina sustituido con cetona en presencia de ácido, obteniéndose el compuesto que tiene fórmula (IB) .

12. Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene fórmula (I) de la reivindicación 1, que comprende las etapas de hacer reaccionar el compuesto que tiene fórmula (IA) de la reivindicación 6 con octacarbonilo de dicobalto y cloroacetato en el disolvente de metanol en un baño de aceite bajo una atmósfera de monóxido de carbono y luego hidrolizar el producto resultante en presencia de una base a temperatura ambiente y acidificarlo, obteniéndose el ácido carboxílico;

hacer reaccionar el ácido carboxílico resultante con amino o etanol en presencia de un reactivo de condensación a temperatura ambiente o con carbonato 1-halogenado y luego desproteger el grupo protector de amino en presencia de un ácido, obteniéndose el compuesto que tiene fórmula (I) .

13. Un procedimiento de preparación de un compuesto que tiene fórmula (I) de la reivindicación 1, que comprende las etapas de hacer reaccionar el compuesto que tiene fórmula (IB) de la reivindicación 8 con ácido carboxílico en presencia de un reactivo de condensación de cloruro bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfónico, obteniéndose el producto de condensación y desproteger todavía más el grupo protector de amino en presencia de ácido, obteniéndose el compuesto que tiene fórmula (I) .

14. El procedimiento de preparación de la reivindicación 12 o 13, en el que el procedimiento de preparación también comprende la etapa de hacer reaccionar los compuestos resultantes que tienen fórmula (I) con un ácido,

obteniéndose la sal de adición de ácido, en la que el ácido es seleccionado del grupo que consiste en ácido málico, ácido láctico, ácido maleico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético y ácido trifluoroacético.

15. El procedimiento de preparación de la reivindicación 14, en el que el ácido es ácido clorhídrico.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal del mismo en una dosis terapéutica

eficaz de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, así como un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la composición farmacéutica de la reivindicación 16, para su uso en medicina.

18. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 5, o la composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la hiperglucemia, la obesidad o la resistencia a la insulina.

19. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o la composición farmacéutica de la reivindicación 16, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, la hiperglucemia, la obesidad o la resistencia a la insulina.

20. Un procedimiento de inhibición de la actividad catalítica de la dipeptidil peptidasa IV in vitro, caracterizado porque la dipeptidil peptidasa IV se pone en contacto con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.