Derivados sustituidos de pirimidina útiles en el tratamiento del cáncer y de otros trastornos.

Un compuesto de fórmula (I), una sal, o una forma diaestereoisomérica del mismo, como un estereoisómero aislado o como una mezcla de estereoisómeros**Fórmula**

en la que A es pirimidina,

opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes que son independientemente R1, OR1, S

(O)pR1, C(O)R1, C(O)OR1, C(O)NR1R2, halógeno, hidroxi, amino, ciano, o nitro;

B es fenilo, naftilo, o piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son independientemente alquilo C1-C5 lineal o ramificado, haloalquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3, hidroxi, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C6, halógeno, ciano, o nitro;

L es un grupo de unión por puente que es:

(a) -(CH2)m-O-(CH2)l-,

(b) -(CH2)m-(CH2)l-,

(c) -(CH2)m-C(O)-(CH2)l-,

(d) -(CH2)m-NR3-(CH2)l-,

(e) -(CH2)m- NR3C(O)-(CH2)l-,

(f) -(CH2)m-S-(CH2)l-, o

(g) -(CH2)m-C(O)NR3 -(CH2)l-, en el que los números enteros m y I se seleccionan independientemente entre 0-4 y -(CH2)m-(CH2)l- es un enlace sencillo en el que m y I son 0;

M es un anillo de piridina o pirimidina, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre:

(1) alquilo C1-C5 lineal o ramificado;

(2) haloalquilo C1-C5 lineal o ramificado;

(3) alcoxi C1-C3;

(4) hidroxi;

(5) amino;

(6) alquilamino C1-C3;

(7) dialquilamino C1-C6;

(8) halógeno;

(9) nitro;

(10) C(O)NR4R5;

(11) C(O)OR4;

(12) C(O)R4;

(13) CN;

(14) C(S)NR4R5;

(15a) C(O)NR7-NR4R5;

(15b) C(O)NR7-R4C(O)NR4R5;

(16) tetrazolilo;

(17) imidazolilo;

(18) imidazolin-2-ilo;

(19) 1,3,4-oxadiazolin-2-ilo;

(20) 1,3-tiazolin-2-ilo;

(21) 5-tioxo-4,5-dihidro-1,3,4-tiazolin-2-ilo;

(22) 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazolin-2-ilo; o

(23) un grupo de fórmula **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/048382.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Inventor/es: DUMAS, JACQUES, LEE, WENDY, SMITH, ROGER, MIRANDA,KARL, WANG,GAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)

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Fragmento de la descripción:

Derivados sustituidos de pirimidina útiles en el tratamiento del cáncer y de otros trastornos Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de esos compuestos o composiciones para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y de angiogénesis, como un agente único o en combinación con otros principios activos, por ejemplo, terapias citotóxicas.

Antecedentes de la invención

La activación de la vía de transducción de señales de ras indica una cascada de sucesos que tienen profundo impacto sobre la proliferación, la diferenciación, y la transformación celular. La quinasa raf, un efector corriente abajo de ras, se reconoce como un mediador clave de estas señales desde receptores de la superficie celular al núcleo celular (Lowy, D. R.; Willumsen, B. M. Ann. Rev. Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cáncer Res. 1989, 49, 4682). Se ha mostrado que la inhibición del efecto de ras se activa mediante la inhibición de la vía de señalización de la raf quinasa mediante la administración de anticuerpos desactivadores para la raf quinasa o mediante la coexpresión de quinasa raf negativa dominante o MEK negativa dominante, el sustrato de la quinasa raf, conduce a la reversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum y col., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474- 8; Fridman y col., J. Biol. Chem. 1994, 269, 315-8. Además, Kolch y col., (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado que la inhibición de la expresión de raf mediante ARN antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a la membrana. Del mismo modo, la Inhibición de la quinasa raf (mediante oligodesoxinucleótidos antisentido) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la Inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de tumores humanos (Monia y col., Nat. Med. 1996, 2, 668-75). Algunos ejemplos de inhibidores de molécula pequeña de la actividad de la quinasa Raf son agentes importantes para el tratamiento del cáncer. (Naumann, U.; Elsenmann-Tappe, I.; Rapp, U. R. Recent Results Cáncer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.; Johnston, J. F.; Geiger, T.; Muller, M.; Fabbro, D. Nature Medicine 1996, 2, 668).

Para apoyar el crecimiento tumoral progresivo más allá del tamaño de 1-2 mm3, se reconoce que las células tumorales requieren un estroma funcional, una estructura de soporte que consiste en fibroblastos, células del músculo lisas, células endotellales, proteínas de la matriz extracelular, y factores solubles (Folkman, J., Semin Oncol, 22. 29 (6 Supl 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos estromales a través de la secreción de factores de crecimiento solubles tales como PDGF y factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), que a su vez estimulan la secreción de factores complementarios por células huésped tales como el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estos factores estimulantes inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, que lleva oxígeno y nutrientes al tumor y le permite crecer y proporciona una ruta para la metástasis. Se cree que algunas terapias dirigidas a inhibir la formación de estroma inhibirán el crecimiento de tumores epiteliales de una amplia variedad de tipos Histológicos. (George, D. Semin Oncol, 21. 28 (5 Supl 17), 27-33; Shaheen, R.M., y col., Cáncer Res, 21. 61 (4), 1464-8; Shaheen, R.M., y col., Cáncer Res, 1999. 59 (21), 5412-6). Sin embargo, debido a la naturaleza compleja y a los múltiples factores de crecimiento implicados en el proceso de angiogénesis y en la progresión tumoral, un agente de dirección a una sola vía puede tener una eficacia limitada. Se desea proporcionar tratamiento frente a un número de vías de señalización clave usadas por los tumores para inducir la angiogénesis en el estroma huésped. Estos incluyen PDGF, un potente estimulador de la formación de estroma (Ostman, A. y CH. Heldin, Adv Cáncer Res., 21, 8, 1-38), FGF, un quimioatractor y mitógeno de fibroblastos y células endoteliales, y VEGF, un potente regulador de la vascularización.

PDGF es otro regulador clave de la formación de estroma que se segrega por muchos tumores de una manera paracrina y se cree que promueve el crecimiento de fibroblastos, músculo liso y células endoteliales, promoviendo la formación de estroma y la angiogénesis. PDGF se identificó originalmente como el producto oncogénico v-sis del virus del sarcoma de simio (Heldin, C.H., y col.; J Cell Sci Supl, 1985, 3, 65-76). El factor de crecimiento está formado por dos cadenas peptídicas, denominadas cadenas A o B que comparten un 6 % de homología en su secuencia de aminoácidos primaria. Las cadenas están unidas de forma transversal por disulfuro para formar la proteína madura de 3 kDa formada por cualquiera de los homo- o los heterodímeros AA, BB o AB. PDGF se encuentra a altos niveles en plaquetas, y se expresa por células endoteliales y células musculares lisas vasculares. Además, la producción de PDGF se regula de forma positiva en condiciones con poco oxígeno, tales como las que se encuentran en el tejido tumoral poco vascularizado (Kourembanas, S, y col., Kidney Int, 1997, 51 (2), 438-43). El PDGF se une con alta afinidad al receptor de PDGF, un receptor de la tirosina quinasa transmembrana de 124 kDa de 116 aminoácidos (Heldin, C H., A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998 1378 (1), 79-113). El PDGFR se encuentra como cadenas de homo- o heterodímeros que tienen un 3 % de homología global en su secuencia de aminoácidos y un 64 % de homología entre sus dominios de quinasa (Heldin, C H, y col., Embo J, 1988, 7 (5), 1387-93). El PDGFR es un miembro de una familia de receptores de tirosina quinasa con dominios de quinasa divididos que incluye VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, y FLT3. El receptor PDGF se expresa principalmente en fibroblastos, Células del músculo liso, y pericitos y en menor medida en neuronas, células mesangiales de riñón, Leydig, y Schwann del sistema nervioso central. Después de la unión al receptor, PDGF induce la dimerización del receptor y experimenta auto- y transfosforilación de restos de tirosina que aumentan la actividad de quinasa de los receptores y promueve el reclutamiento de efectores corriente abajo a través de la activación de dominios de unión a proteínas SH2. Un número de moléculas de señalización forman complejos con

PDGFR activado incluyendo PI-3-quinasa, fosfolipasa C-gamma, src y GAP (proteína activadora de la GTPasa para p21-ras) (Soskic, V, y col., Blochemlstry, 1999, 38 (6), 1757-64). A través de la activación de la PI-3-qulnasa, el PDGF activa la ruta de señalización de Rho Induciendo la motilidad y la migración celular, y a través de la activación de GAP, induce la mltogénesls a través de la activación de p21-ras y la ruta de señalización de MAPK.

En los adultos, se cree que la función principal de PDGF es facilitar y aumentar la velocidad de cicatrización de la herida y mantener la homeostasis de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Wound Repalr Regen, 2 8

(5), 392-8; Yu, J, A Moon, y que H.R. Kim, Blochem Blophys Res Commun, 21 282 (3), 697-7). El PDGF se encuentra en altas concentraciones en las plaquetas y es un potente quimioatractor de fibroblastos, células del músculo liso, neutrófllos y macrófagos. Además de su papel en la cicatrización de heridas, se sabe que PDGF ayuda a mantener la homeostasis vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, PDGF recluta pericitos y células del músculo liso que son necesarios para la Integridad estructural de los vasos. Se cree que el PDGF desempeña un papel similar durante la neovascularlzaclón tumoral.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I), una sal, o una forma diaestereolsomérlca del mismo, como un estereoisómero aislado o como una mezcla de estereolsómeros

en la que A es pirimidina,

opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes que son independientemente R1, OR1, S()pR1, C()R1, C()R1, C()NR1R2, halógeno, hldroxl, amino, ciano, o nitro;

B es fenilo, naftilo, o piridilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes que son independientemente alquilo C1-C5 lineal o ramificado, haloalquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3, hidroxi, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino Ci-C6, halógeno, ciano, o nitro;

L es un grupo de unión por puente que es:

(a) -(CH2)m--(CH2)i-,

(b) -(CH2)m-(CH2)i-

(c) -(CH2)m-C()-(CH2)l-,

(d) -(CH2)m-NR3-(CH2)l-,

(e) -(CH2)m- NR3C()-(CH2)r,

(f) -(CH2)m-S-(CH2)r, o

(g) -(CH2)m-C()NR3 -(CH2)i-, en el que los números enteros m y I se seleccionan independientemente entre -4 y -(CH2)m-(CH2)i- es un enlace sencillo en el que m y I son ;

M es un anillo de piridina o pirimidina, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre:

(1) alquilo C1-C5 lineal o ramificado;

(2) haloalquilo C1-C5 lineal o ramificado;

(3) alcoxi C1-C3;

(4) hidroxi;

(5) amino;

(6) alquilamino C1-C3;

(7) dialquilamino C1-C6;

(8) halógeno;

(9) nitro;

(1) C()NR4R5;

(11) C()R4;

(12) C()R4;

(13) CN;

(14) C(S)NR4R5;

(15a) C()NR7-NR4R5;

(15b) C()NR7-R4C()NR4R5;

(16) tetrazolilo;

(17) imidazolilo;

(18) imidazolin-2-ilo;

(19) 1,3,4-oxadiazolin-2-ilo;

(2) 1,3-tiazolin-2-ilo;

(21) 5-tioxo-4,5-dihidro-1,3,4-tiazolin-2-ilo;

(22) 5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazolin-2-ilo; o

(23) un grupo de fórmula

**(Ver fórmula)**

H H

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

cada uno de R1 11, R2, R3, R4 y R5 es independientemente

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C5 lineal, ramificado, o cíclico,

(c) fenilo,

(d) fenil-alquilo C1-C3,

(e) alquilo C1-C5 lineal o ramificado sustituido hasta con per-halo, o

(f) -(CH2)q-X.

en el que el sustituyente X es un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, que está saturado, parcialmente saturado, o es aromático, o un heteroarilo bicíclico de 8-1 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S;

R4 y R6 se pueden tomar opcional y conjuntamente para formar un anillo alifático de 5 o 6 miembros, que se puede interrumpir con un átomo seleccionado entre N, O o S que está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que son independientemente alquilo C1-C5 lineal o ramificado, alquilo C1-C5 lineal o ramificado sustituido hasta con per-halo, alcoxi C1-C3, hidroxi, oxo, carboxi, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C6, halógeno, ciano, o nitro;

R6 es independientemente:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C5 lineal, ramificado, o cíclico,

(c) ciano,

(d) nitro,

(e) alquilo C1-C5 lineal o ramificado sustituido hasta con per-halo, o

(f) -C()R7, en el que R7 es alquilo C1-C5 lineal, ramificado, o cíclico;

R7 es hidrógeno, o alquilo C1-C5 lineal, ramificado, o cíclico;

la variable q es un número entero , 1, 2, 3 o 4 y la variable p es un número entero , 1 o 2.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que B es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes que son

independientemente alquilo C1-C5 lineal o ramificado, haloalquilo C1-C5 lineal o ramificado, alcoxi C1-C3, hidroxi, amino, alquilamino C1-C3, dialquilamino C1-C6, halógeno, ciano, o nitro.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2 en el que L es -O- o -S-.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3 en el que M es piridina, opcionalmente sustituida con 1-3 sustituyentes

que se seleccionan independientemente entre los grupos

(1) alquilo C1-C5 lineal o ramificado;

(2) haloalquilo C1-C5 lineal o ramificado;

(3) alcoxi C1-C3;

(4) hidroxi;

(5) amlno;

(6) alquilamino C1-C5;

(7) dialquilamino Ci-C6;

(8) halógeno;

(9) nitro;

(1) C()NR4R5;

(11) C()R4;

(12) C()R4;

(13) CN;

(15a) C()NR7-NR4R5; o (15b) C()NR7-R4C()NR4R5.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4 en el que R6 es independientemente:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C5 lineal, ramificado, o cíclico,

(c) ciano o

(d) nitro.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, 2, 3 o 4 en el que Rees independientemente:

(a) hidrógeno,

(b) alquilo C1-C5 lineal, ramificado, o cíclico, o

(c) ciano.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (III), una sal, o una forma diastereoisomérica del mismo, como un estereoisómero aislado o en una mezcla de estereoisómeros,

**(Ver fórmula)**

(III)

en la que

Ra es R1, OR1 o ciano;

y B, L y M son tal como se ha definido en la reivindicación 1.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (IV), una sal, o una forma diastereoisomérica del mismo, como un estereoisómero aislado o en una mezcla de estereoisómeros,

**(Ver fórmula)**

(IV)

en la que

Ra es R1, OR1 o ciano;

cada Re es Independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, haloalquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxl C1-C3 o hldroxl;

y

L y M son tal como se ha definido en la reivindicación 1.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (V), una sal, o una forma diastereoisomérica del mismo, como un estereoisómero aislado o en una mezcla de estereoisómeros,

**(Ver fórmula)**

H H

en la que

Ra es R1, OR1 o ciano;

cada Re es Independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1 ramificado, alcoxl C1-C3 o hidroxl; y M es tal como se ha definido en la reivindicación 1.

1. Un compuesto tal como en la reivindicación 8 o 9 en el que M es

11. Un compuesto tal como en la reivindicación 8 o 9 en el que M es

12. Un compuesto tal como en la reivindicación 8 o 9 en el que M es

13. Un compuesto tal como en la reivindicación 8 o 9 en el que M es

-C3 lineal o ramificado, haloalquilo C1-C3 lineal o piridina.

piridina sustituida con C()NR4R5 o CN. piridina sustituida con C()NR4R5. piridina sustituida con C()NHCH3 o C()NH2.

14. Un compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (II), una sal, o una forma diastereolsomérlca del mismo, como un estereoisómero aislado o mezclas de estereoisómeros,

**(Ver fórmula)**

en la que

Ra es R1, OR1 o ciano;

cada Re es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, haloalquilo C1-C3 lineal o ramificado, alcoxi Ci-C3 o hidroxi;

Rb es

(1) alquilo C1-C5 lineal o ramificado;

(2) haloalquilo C1-C5 lineal o ramificado;

(3) alcoxi Ci-C3;

(4) hidroxi;

(5) amlno;

(6) alqullamlno C1-C3;

(7) dialqullamlno Ci-C6;

(8) halógeno;

(9) nitro;

(1) C()NR4R5;

(11) C()R4;

(12) C()R4;

(13) CN;

(14) C(S)NR4R5;

(15) C()NR7-R4C()NR4R6; o

(16) hidrógeno;

cada uno de R1, R4 y R5 es independientemente

(a) hidrógeno;

(b) alquilo C1-C5 lineal, ramificado, o cíclico o

(c) fenilo, y

R7 es hidrógeno, o alquilo C1-C5 lineal, ramificado, o cíclico.

15. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que Rb es alquilo C1-C5 lineal o ramificado;

alcoxi C1-C3; halógeno;

C(O) NR4R5;

CN;

C(S)NR4R5o

C()NR7-R4C()NR4R5.

16. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que Rb es alquilo C1-C5 lineal o ramificado; halógeno; C()NR4R5 o CN.

17. Un compuesto de la reivindicación 14, 15 o 16 en el que Re es Independientemente hidrógeno o flúor.

18. Un compuesto de la reivindicación 14, 15, 16 o 17 en el que Rb es C()NR4R5 o CN.

19. Un compuesto de la reivindicación 14, 15, 16 o 17 en el que Rb es C()NR4R5.

2. Un compuesto de la reivindicación 14, 15, 16 o 17 en el que Rb es C()NHCH3 o C()NH2.