Derivados sustituidos de indolilalquilaminas como inhibidores de histona-desacetilasas.

Un compuesto de la fórmula (I),**Fórmula**

las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en el que:

n es 0 o 1 y cuando n es 0, quiere indicarse un enlace directo;

m es 0, 1 o 2 y cuando m es 0, quiere indicarse un enlace directo;

p es 0 o 1 y cuando p es 0, quiere indicarse un enlace directo;

X es N;

cada Y es independientemente O, NH, N-alquilo C1-6, CH o CH2 y cuando Y es CH, el sustituyente está unido al átomo Y de la estructura de anillo;

R1 es hidroxi o un radical de la fórmula

(a-1) **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/050381.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: PILATTE, ISABELLE, NOELLE, CONSTANCE, ANGIBAUD,PATRICK,RENE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/506 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos)

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Fragmento de la descripción:

E07703896

DESCRIPCIÓN

Derivados sustituidos de indolilalquilaminas como inhibidores de histona-desacetilasas Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad enzimática de las histona-desacetilasas (HDAC) . Además se refiere a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen, así como a su uso, tanto in vitro como in vivo, para la inhibición de las HDAC y como medicamento, por ejemplo, como medicamento para la inhibición de afecciones proliferativas como cáncer y psoriasis.

Las histonas nucleares son conocidas como componentes integrales y dinámicos de la maquinaria responsable de la regulación de la transcripción génica y otros procesos que usan un molde de ADN como la replicación, la reparación, la recombinación y la segregación cromosómica. Son objeto de modificaciones postraduccionales, incluidas acetilación, fosforilación, metilación, ubicuitinación y ADP-ribosilación.

Las histona-desacetilasas, denominadas en este documento â??HDACâ??, son enzimas que catalizan la eliminación de la modificación de acetilo en restos de lisina de las proteínas, incluidas las histonas del núcleo de los nucleosomas H2A, H2B, H3 y H4. Juntamente con las histona-acetiltransferasas, denominadas en este documento â??HATâ??, las HDAC regulan el nivel de acetilación de las histonas. El equilibrio de acetilación de las histonas nucleosómicas desempeña un papel importante en la transcripción de numerosos genes. La hipoacetilación de las histonas está asociada con una estructura condensada de la cromatina que resulta en la represión de la transcripción génica, mientras que las histonas acetiladas están asociadas con una estructura más abierta de la cromatina y la activación de la transcripción.

Se han descrito once HDAC relacionadas estructuralmente que se agrupan en dos clases. La clase I de HDAC

consta de las HDAC 1, 2, 3, 8 y 11, mientras que la clase II de HDAC consta de las HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10. Los miembros de una tercera clase de HDAC no están relacionados estructuralmente con las HDAC de las clases I y II. Las HDAC de las clases I y II operan por mecanismos dependientes de cinc, mientras que las HDAC de la clase III dependen de NAD.

Además de las histonas, también otras proteínas son sustratos de acetilación, en particular factores de transcripción como p53, GATA-1 y E2F, receptores nucleares como el receptor de glucocorticoides, los receptores tiroideos y los receptores de estrógenos y proteínas reguladoras del ciclo celular como pRb. La acetilación de las proteínas se ha relacionado con su estabilización, como la estabilización de p53, la atracción de cofactores y el aumento de la unión a ADN. La proteína p53 es un supresor tumoral que puede inducir la parada del ciclo celular o la apoptosis en respuesta a diversas señales de estrés, como daños en el ADN. La diana principal para la parada del ciclo celular inducida por p53 parece ser el gen p21. Además de por su activación por p53, p21 se ha identificado por su asociación con ciclina o complejos de cinasa dependientes de ciclina que resulta en la parada del ciclo celular en las dos fases G1 y G2, su regulación por aumento durante la senescencia y su interacción con el antígeno nuclear de proliferación celular.

El estudio de los inhibidores de las HDAC indica que estas desempeñan un papel importante en la parada del ciclo celular, la diferenciación celular, la apoptosis y la reversión de fenotipos transformados.

Por ejemplo, el inhibidor tricostatina A (TSA) causa la parada del ciclo celular en las dos fases G1 y G2, revierte el 45 fenotipo transformado de diferentes líneas celulares e induce la diferenciación de las células con leucemia de Friend y se ha descrito que otras TSA (y el ácido suberoilanilidohidroxámico, SAHA) inhiben el crecimiento celular, inducen la diferenciación terminal e impiden la formación de tumores en ratones (Finnin y col., Nature, 401: 188-193, 1999) .

También se ha descrito que la tricostatina A es útil en el tratamiento de fibrosis, por ejemplo, fibrosis hepática y cirrosis hepática (Geerts y col., solicitud de patente europea EP 0827742, publicada el 11 de marzo de 1998) .

El farmocóforo para los inhibidores de las HDAC consta de un dominio de unión a metales que interacciona con el sitio activo que contiene cinc de las HDAC, un dominio enlazante y un dominio de reconocimiento superficial o región de bloqueo que interacciona con restos en el borde del sitio activo.

También se ha descrito que los inhibidores de las HDAC inducen la expresión del gen p21. La activación transcripcional del gen p21 por estos inhibidores es estimulada por la remodelación de la cromatina que sigue a la acetilación de las histonas H3 y H4 en la región promotora de p21. Esta activación de p21 tiene lugar de manera independiente de p53 y, por lo tanto, los inhibidores de las HDAC son operativos en células con genes p53 mutados, una característica distintiva de numerosos tumores.

Además, los inhibidores de las HDAC pueden tener actividades indirectas como el aumento de las respuestas inmunitarias del huésped y la inhibición de la angiogénesis tumoral y, de este modo, pueden suprimir el crecimiento de tumores primarios e impedir la metástasis (Mai y col., Medicinal Research Reviews, 25: 261-309, 2005) .

A la vista de lo anterior, los inhibidores de las HDAC pueden tener un gran potencial en el tratamiento de E07703896

enfermedades o afecciones proliferativas, incluidos tumores con genes p53 mutados.

La solicitud de patente EP 1472216, publicada el 14 de agosto de 2003, desvela hidroxamatos bicíclicos como inhibidores de histona-desacetilasas.

Las solicitudes de patente EP 1485099, EP 1485348, EP 1485353, EP 1485354, EP 1485364, EP 1485365, EP 1485370 y EP 1485378, publicadas el 18 de septiembre de 2003, entre otras, desvelan ácidos piperazinilpirimidinilhidroxámicos sustituidos como inhibidores de histona-desacetilasas y, además, el documento EP 1485365 desvela R306465.

La solicitud de patente EP 1492534, publicada el 9 de octubre de 2003, desvela compuestos de ácido carbámico que comprenden un enlace de piperazina como inhibidores de las HDAC.

La solicitud de patente EP 1495002, publicada el 23 de octubre de 2003, desvela compuestos de 15 piperazinilfenilbenzamida sustituidos como inhibidores de histona-desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1501508, publicada el 13 de noviembre de 2003, desvela benzamidas como inhibidores de histona-desacetilasas.

La solicitud de patente WO 04/009536, publicada el 29 de enero de 2004, desvela derivados que contienen un enlazante alquilo entre el grupo arilo y el hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1525199, publicada el 12 de febrero de 2004, desvela hidroxamatos bicíclicos sustituidos con (hetero) arilalquenilo como inhibidores de histona-desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1572626, publicada el 24 de junio de 2004, desvela derivados (2-aminofenil) amídicos de ácidos arilenocarboxílicos como agentes farmacológicos.

La solicitud de patente EP 1581484, publicada el 29 de julio de 2004, desvela derivados de N-hidroxibenzamida con actividad antiinflamatoria y antitumoral.

La solicitud de patente EP 1585735, publicada el 29 de julio de 2004, desvela derivados sustituidos de hidroxamato de arilo como inhibidores de histona-desacetilasas.

La solicitud de patente EP 1592667, publicada el 19 de agosto de 2004, desvela derivados de O-fenilendiaminas monoaciladas como agentes farmacológicos.

La solicitud de patente EP 1590340, publicada el 19 de agosto de 2004, desvela derivados de diaminofenileno como inhibidores de histona-desacetilasas.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

E07703896

1. Un compuesto de la fórmula (I) ,

** (Ver fórmula) **

las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en el que:

n es 0 o 1 y cuando n es 0, quiere indicarse un enlace directo;

m es 0, 1 o 2 y cuando m es 0, quiere indicarse un enlace directo;

p es 0 o 1 y cuando p es 0, quiere indicarse un enlace directo; 15 X es N;

cada Y es independientemente O, NH, N-alquilo C1-6, CH o CH2 y cuando Y es CH, el sustituyente está unido al átomo Y de la estructura de anillo; 20 R1 es hidroxi o un radical de la fórmula (a-1)

** (Ver fórmula) **

enlaque R9 es hidroxi o -NH2;

R10 es hidrógeno, tienilo, furanilo o fenilo y cada tienilo, furanilo o fenilo puede estar sustituido opcionalmente con halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, fenilo, alquilo C1-6, dialquilamino C1-6, alquiloxi C1-6, fenilalquiloxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, hidroxicarbonilo, alquilcarbonilo C1-6, polihaloalquiloxi C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxicarbonilalquilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, aminosulfonilo, aminosulfonilalquilo C1-6, isoxazolilo, aminocarbonilo, fenilalquenilo C2-6, fenilalquinilo C3-6 o piridinilalquinilo C3-6;

R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, -NH2, nitro, furanilo, halo, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trifluorometilo, tienilo, fenilo, alquilcarbonilamino C1-6, aminocarbonilalquilo C1-6 o -Câ¡C-CH2-R11; en donde R11 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, amino o alquiloxi C1-6;

R2 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilaminocarbonilo C1-6 o alquiloxicarbonilo C1-6;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxialquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6 o alquilaminocarbonilo C1-6; o 45 R2 y R3 pueden unirse (es decir, formar un sistema de anillo cíclico) mediante un puente de metileno, etileno o propileno;

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R12 R13

R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C (=O) -CHR12R13 o -S (=O) 2-N (CH3) 2; en que cada uno de y es independientemente hidrógeno, amino, alquilo C1-6, o aminoalquilo C1-6; y R5

es hidrógeno, hidroxi, amino, halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, alquiloxicarbonilo C1-6, hidroxicarbonilo, 5 alquilcarbonilamino C1-6, alquiloxi C1-6 o mono o dialquilamino C1-6.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 1; p es 0; cada Y es CH; R10 es hidrógeno; R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno; R2 es alquilo C1-6 y R3 es hidrógeno o R2 y R3 pueden unirse mediante un puente de metileno, etileno o propileno; R4 es alquilo C1-6; y R5 es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en el que n es 1; m es 1 o 2; p es 0; cada X es N; cada Y es CH; R2 y R3 están unidos mediante un puente de metileno, etileno o propileno; R4 es alquilo C1-6; y R5 es hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 y 3, en que dicho compuesto es el compuesto nº 2 o el compuesto nº 3.

** (Ver fórmula) **

5. Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y, como principio activo, 20 una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 5, en que los vehículos farmacéuticamente aceptables y un compuesto según se reivindica en las reivindicaciones 1 a 4 se mezclan íntimamente.

7. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como medicamento.

8. Uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un

medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas. 30

9. Una combinación de un agente anticancerígeno y un inhibidor de HDAC según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado 35 porque a) se hace reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (II) con un ácido apropiado para obtener un ácido hidroxámico de la fórmula (I) , en el que R1 es hidroxi, denominado en este documento como compuesto de la fórmula (I-a) ,

** (Ver fórmula) **

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** (Ver fórmula) **

b) se hace reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (III) , en la que M representa hidrógeno, sodio o litio o un catión de metal alcalino, con un compuesto intermedio de la fórmula (IV) en presencia de los reactivos apropiados y en un disolvente adecuado, con la formación de un compuesto de la fórmula (I) , en el que R1 es un radical de la fórmula (a-1) y R9 es -NH2, denominado en este documento como compuesto de la fórmula (I-b) ,

** (Ver fórmula) **

c) se hace reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (V) con un ácido apropiado en un disolvente adecuado, con la formación de un compuesto de la fórmula (I-b) , o

** (Ver fórmula) **

d) se hace reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (VI) , en la que TBDMS significa tercbutil (dimetil) silanilo, con fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente adecuado, con la formación de un compuesto de la fórmula (I) , en el que R1 es un radical de la fórmula (a-1) y R9 es hidroxi, denominado en este documento como compuesto de la fórmula (I-c) .

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imagen8

11. Un compuesto de la fórmula (A) , en el que Q es alquiloxicarbonilo C1-2, hidroxicarbonilo o tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo y n, m, p, X, Y, Z, R2, R3, R4 y R5 son según se definen para la fórmula (I) y las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.

imagen9

12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según se reivindica en la reivindicación 11, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (III-a) con un compuesto intermedio de la fórmula (VII) para formar un compuesto de la fórmula (A) en el que Q es tetrahidropiraniloxiaminocarbonilo, representado por la 15 fórmula (II) :

imagen10

b) se hace reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (X) con una disolución ácida apropiada para formar 20 una compuesto de la fórmula (A) , en el que Q es hidroxicarbonilo, denominado en este documento como compuesto de la fórmula (III) , E07703896

imagen11

c) se hace reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (XI) con un compuesto intermedio de la fórmula (XII) para formar un compuesto de la fórmula (A) , en el que Q es alquiloxicarbonilo C1-2 y R3 es hidrógeno, denominado en este documento como compuesto de la fórmula (X-a) , o

imagen12

d) se hace reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (XIII) con un compuesto intermedio de la fórmula (XIV)

para formar un compuesto de la fórmula (A) , en el que Q es alquiloxicarbonilo C1-2 y R2 y R3 están unidos por un puente, en que la línea punteada representa un puente de metileno, etileno o propileno, denominado en este documento como compuesto intermedio de la fórmula (X-b) .

imagen13