Derivados de sulfonamida heterocíclica útiles como inhibidores de MEK.

Compuesto de fórmula (IA)**Fórmula**

en la que

X es -N(R6)-, donde R6 es H o alquilo

(C1-C6);

R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), halógeno, alquil (C1-C6)-C(O)-, -C(O)OH, -C(O)-O-alquilo (C1-C6), amino, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, alquil (C1-C6)-NH-C(O)-, di(alquil (C1-C6))NC(O)-, alquil (C1-C6)-C(O)-NH-, alquil (C1-C6)-C(O)-N(alquil (C1-C6))-, alquil (C1-C6)-SO2-NH-, alquil (C1-C6)-SO2-N(alquil (C1-C6))-, alquil (C1-C6)-S-, alquil (15 C1-C6)-S(O)-, alquil (C1-C6)-SO2-, NH2-SO2-, alquil (C1-C6)-NH-SO2- y di(alquil (C1-C6))N-SO2-, donde cada uno de dichos restos alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), amino, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N- o ciano;

R2a es H o alquilo C1-6;

R2b es un resto químico seleccionado de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), NR10R12, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en los que dicho resto químico está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), alquil (C1-C6)-S-, alquilo (C1-C6) sustituido con halo, amino, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, HC(O)-NH-, alquil (C1-C6)-C(O)- NH-, HC(O)-N-alquil (C1-C6))-, alquil (C1-C6)-C(O)-N(alquil (C1-C6))-, cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico, donde dicho cicloalquilo y dicho heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), alqueniloxilo (C2-C6), alquiniloxilo (C2-C6), alquil (C1-C6)-S-, haloalquilo C1-6, amino, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, HC(O)-NH-, alquil (C1-C6)-C(O)-NH-, HC(O)-N-alquil (C1-C6))- o alquil (C1-C6)-C(O)-N(alquil (C1-C6))-.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/066659.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: MCCARTHY, CLIVE, BOCK, MARK, G., MOEBITZ,HENRIK, PANDIT,CHETAN, CHIKKANNA,DINESH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/437 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D498/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D513/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4365 (teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4355 (conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo)

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Fragmento de la descripción:

E10771491

DESCRIPCIÓN

Derivados de sulfonamida heterocíclica útiles como inhibidores de MEK

Campo de la invención La invención se refiere a compuestos de sulfonamida heterocíclica y a composiciones farmacéuticas de los mismos, en particular a compuestos de sulfonamida heterocíclica que son inhibidores específicos de la actividad cinasa de MEK. La invención también se refiere al uso de los compuestos y composiciones de los mismos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas como cáncer e inflamación.

Antecedentes Las enfermedades hiperproliferativas como cáncer e inflamación están recibiendo mucha atención por parte de la comunidad científica y hay un fuerte deseo de descubrir compuestos que proporcionen beneficios terapéuticos con respecto al tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Con respecto a esto, se han realizado esfuerzos por identificar y seleccionar como diana mecanismos específicos que desempeñan un papel en la proliferación de enfermedades.

Una diana de interés es la sobreactivación de la cascada de proteína cinasa activada por mitógeno (MAP) que se sabe que desempeña un papel importante en la proliferación y diferenciación celular. Esta ruta puede activarse cuando un factor de crecimiento se une a su tirosina cinasa receptora. Esta interacción promueve la asociación de RAS con RAF e inicia una cascada de fosforilación de MEK (MAP cinasa) a ERK. Se sabe que la inhibición de esta ruta es beneficiosa en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. MEK es una diana terapéutica atractiva porque los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP cinasas, ERK1 y ERK2. Se ha encontrado la activación constitutiva de MEK/ERK en muestras de tumor primario de páncreas, colon, pulmón, pulmón, riñón y ovario.

La fosforilación de MEK parece aumentar su afinidad y su actividad catalítica hacia ERK así como su afinidad por ATP. Esta invención describe compuestos que inhiben la actividad MEK mediante la modulación de la unión a ATP, la asociación de MEK con ERK mediante mecanismos que son competitivos y/o alostéricos y/o no competitivos.

La activación de MEK se ha demostrado en muchos modelos de enfermedad, sugiriendo por tanto que la inhibición de MEK podría tener posibles beneficios terapéuticos en diversas enfermedades tales como el dolor (véase, por ejemplo, Evidence of efficacy in pain models descrito en J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005; y Mol. Pain. 2:2, 2006) ; accidente cerebrovascular (véase, por ejemplo, Evidence of efficacy in stroke models significant neuroprotection against ischemic brain injur y by inhibition of the MEK descrito en J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003; y Brain Res. 996:55, 2004) ; diabetes (véase, por ejemplo, Evidence in diabetic complications descrito en Am. J. Physiol. Renal.286, F120 2004) ; inflamación (véase por ejemplo, Evidence of efficacy in inflammation models descrito en Blochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000) ; y artritis (véase, por ejemplo, Evidence of efficacy in experimental osteoarthritis and arthritis tal como se describe en J. Clin. Invest. 11B:163. 2006) . El documento WO2010/121646 describe compuestos heterocíclicos como inhibidores de MEK para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. El documento WO 2009/064675 se refiere a compuestos que pueden usarse para inhibir la proteína cinasa activada por mitógeno 1 y 2. El documento WO 2008/089459 se refiere compuestos inhibidores de MEK para tratar trastornos hiperproliferativos.

Aunque se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene un posible beneficio terapéutico en varios estudios, todavía sigue habiendo una necesidad de encontrar compuestos que tengan aplicación comercial.

Sumario La invención proporciona un compuesto de sulfonamida de fórmula (IA)

E10771491

** (Ver fórmula) **

en la que X es -N (R6) -, donde R6 es H o alquilo (C1-C6) ;

R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxilo (C1-C6) , alqueniloxilo (C2-C6) , alquiniloxilo (C2-C6) , halógeno, alquil (C1-C6) -C (O) -, -C (O) OH, -C (O) -O-alquilo (C1-C6) , amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-, alquil (C1-C6) -NH-C (O) -, di (alquil (C1-C6) ) N-C (O) -, alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, alquil (C1-C6) -C (O) -N (alquil (C1-C6) ) -, alquil (C1-C6) -SO2-NH-, alquil (C1-C6) -SO2-N (alquil (C1-C6) ) -, alquil (C1-C6) -S-, alquil (C1-C6) -S (O) -, alquil (C1-C6) -SO2-, NH2-SO2-, alquil (C1-C6) NH-SO2-y di (alquil (C1-C6) ) N-SO2-, donde cada uno de dichos restos alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-o ciano;

R2a es H o alquilo C1-6;

R2b es un resto químico seleccionado de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , NR10R12, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en los que dicho resto químico está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , alqueniloxilo (C2-C6) , alquiniloxilo (C2-C6) , alquil (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) sustituido con halo, amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-, HC (O) -NH-, alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, HC (O) -N-alquil (C1-C6) ) -, alquil (C1-C6) -C (O) N (alquil (C1-C6) ) -, cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico, donde dicho cicloalquilo y dicho heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , alqueniloxilo (C2-C6) , alquiniloxilo (C2-C6) , alquil (C1-C6) -S-, haloalquilo C1-6, amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-, HC (O) -NH-, alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, HC (O) -N-alquil (C1-C6) ) -o alquil (C1-C6) -C (O) -N (alquil (C1-C6) ) -;

W es NR22, O o S;

R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido con halo, hidroxiloalquilo (C1-C6) o alcoxilo (C1-C6) ;

R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C3) o alquilo (C1-C3) sustituido con halo;

R10

y R12 son cada uno independientemente H o un resto químico seleccionado de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alquil (C1-C6) -C (O) -, alcoxilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C14) , arilo (C6-C14) , cicloheteroalquilo de 4 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada uno de dichos restos químicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , amino, alquilamino (C1-C6) , di- (alquil (C1-C6) ) amino o ciano; y R22 es H o un resto químico seleccionado de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, aril-alquil (C1-C6) -, arilalquil (C1-C6) -, o diaril-alquil (C1-C6) -, donde cada uno de dichos restos químicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxilo (C1-C6) , alqueniloxilo (C2-C6) , alquiniloxilo (C2-C6) , halógeno, alquil (C1-C6) -C (O) -, -C (O) OH, -C (O) -O-alquilo (C1-C6) , amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-, alquil (C1-C6) -NH-C (O) -, di (alquil (C1-C6) ) N-C (O) -, alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, alquil (C1-C6) -C (O) N (alquil... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

E10771491

1. Compuesto de fórmula (IA)

** (Ver fórmula) **

en la que

X es -N (R6) -, donde R6 es H o alquilo (C1-C6) ;

R1a y R1b se seleccionan cada uno independientemente de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxilo (C1-C6) , alqueniloxilo (C2-C6) , alquiniloxilo (C2-C6) , halógeno, alquil (C1-C6) -C (O) -, -C (O) OH, -C (O) -O-alquilo (C1-C6) , amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-, alquil (C1-C6) -NH-C (O) -, di (alquil (C1-C6) ) NC (O) -, alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, alquil (C1-C6) -C (O) -N (alquil (C1-C6) ) -, alquil (C1-C6) -SO2-NH-, alquil (C1-C6) -SO2-N (alquil (C1-C6) ) -, alquil (C1-C6) -S-, alquil (C1-C6) -S (O) -, alquil (C1-C6) -SO2-, NH2-SO2-, alquil (C1-C6) -NH-SO2-y di (alquil (C1-C6) ) N-SO2-, donde cada uno de dichos restos alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-o ciano;

R2a es H o alquilo C1-6;

R2b

es un resto químico seleccionado de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , NR10R12 , cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, en los que dicho resto químico está opcionalmente 25 sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , alqueniloxilo (C2-C6) , alquiniloxilo (C2-C6) , alquil (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) sustituido con halo, amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-, HC (O) -NH-, alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, HC (O) -N-alquil (C1-C6) ) -, alquil (C1-C6) -C (O) -N (alquil (C1-C6) ) -, cicloalquilo monocíclico o heterocicloalquilo monocíclico, donde dicho cicloalquilo y dicho heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , alqueniloxilo (C2-C6) , alquiniloxilo (C2-C6) , alquil (C1-C6) -S-, haloalquilo C1-6, amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-, HC (O) -NH-, alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, HC (O) -N-alquil (C1-C6) ) -o alquil (C1-C6) -C (O) -N (alquil (C1-C6) ) -;

WesNR22, OoS;

R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido con halo, hidroxiloalquilo (C1-C6) o alcoxilo (C1-C6) ;

R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C3) , o alquilo (C1-C3) sustituido con halo;

R10

y R12 son cada uno independientemente H o un resto químico seleccionado de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alquil (C1-C6) -C (O) -, alcoxilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C14) , arilo (C6-C14) , cicloheteroalquilo de 4 a 14 miembros o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en los que cada uno de 45 dichos restos químicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , amino, alquilamino (C1-C6) , di- (alquil (C1-C6) ) amino o ciano; y

R22

es H o un resto químico seleccionado de alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , 50 cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, aril-alquil (C1-C6) -, arilalquil (C1-C6) -o diaril-alquil (C1-C6) -, donde cada uno de dichos restos químicos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxilo (C1-C6) , alqueniloxilo (C2-C6) , alquiniloxilo (C2-C6) , halógeno, alquil (C1-C6)

E10771491

C (O) -, -C (O) OH, -C (O) -O-alquilo (C1-C6) , amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-, alquil (C1-C6) -NHC (O) -, di (alquil (C1-C6) ) N-C (O) -, alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, alquil (C1-C6) -C (O) -N (alquil (C1-C6) ) -, alquil (C1-C6) -SO2-NH-, alquil (C1-C6) -SO2-N (alquil (C1-C6) ) -, alquil (C1-C6) -S-, alquil (C1-C6) -S (O) -, alquil (C1-C6) -SO2-, NH2-SO2-, alquil (C1-C6) -NH-SO2-y di (alquil (C1-C6) ) N-SO2-, donde cada uno de dichos restos alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) y alquinilo (C2-C6) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , amino, alquil (C1-C6) -NH-, di (alquil (C1-C6) ) N-o ciano;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10

2. Compuesto de fórmula (IB) según la reivindicación 1,

** (Ver fórmula) **

enlaque

R1a

y R1b son cada uno independientemente hidroxilo, ciano, nitro, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxilo (C1-C6) , halógeno, amino o alquil (C1-C6) -NH-;

R2b

es (i) cicloalquilo de 3 a 6 miembros, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) , en los que dicho alquilo (C1-C6) , dicho alquenilo (C2-C6) y dicho alquinilo (C2-C6) están opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 hidroxilos,

(ii) alquilo (C1-C6) sustituido con un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, donde dicho alquilo sustituido está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) sustituido con halo, amino, alquil (C1-C6) -NH-, di- (alquil (C1-C6) ) -N-y alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, (iii) alquenilo (C2-C6) sustituido con un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, donde dicho alquenilo sustituido está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) sustituido con halo, amino, alquil (C1-C6) -NH-, di- (alquil (C1-C6) ) -N-y alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, (iv) alquinilo (C2-C6) sustituido con un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, donde dicho alquinilo sustituido está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) -S-, alquilo (C1-C6) sustituido con halo, amino, alquil (C1-C6) -NH-, di- (alquil (C1-C6) ) -N-y 45 alquil (C1-C6) -C (O) -NH-, o

(v) di (alquil (C1-C6) ) amina;

R3 es H;

R4 es H o metilo;

W es NR22, O o S, donde R22 es H, metilo, etilo, fenilo, bencilo o fenetilo; R5 es H, halógeno, alquilo (C1-C3) , o alquilo (C1-C3) sustituido con halo; 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R1a y R1b son cada uno independientemente halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Compuesto de fórmula (IC) según la reivindicación 1,

** (Ver fórmula) **

en la que 15 R1a es F;

R1b es Bro I; R2b

es (i) cicloalquilo de 3 a 6 miembros, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxilo o alquilo (C1-C6) , en los que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 hidroxilos, (ii) alquilo (C1-C6) , donde dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con oxetanilo o de 1 a 3 hidroxilos, o

(iii) -N (CH3) 2;

W es O, S o N (R22) , donde R22 es H o bencilo; y R5 es H, F, Cl, CH3º CF3;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que W es O; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 2hidroximetil-ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 1 ( (2-hidroxi-etil) -ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 150 ( (2, 3-dihidroxi-propil) -ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 1hidroximetil-ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 1 ( (3-hidroxi-propil) -ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 3hidroxi-ciclobutanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclobutanosulfónico;

3. ( (1, 3-dihidroxipropan-2-il) -N- (7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6-metil-5-oxo-3, 5-dihidro-2H-oxazolo[3, 2a]piridin-8-il) ciclobutano-1-sulfonamida;

N- (7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6-metil-5-oxo-3, 5-dihidro-2H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il) -2- (oxetan-3il) etanosulfonamida; y N- (7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6-metil-5-oxo-3, 5-dihidro-2H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il) -4-hidroxi-3 (hidroximetil) butano-1-sulfonamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 4, en el que W es S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 1 ( (2, 3-dihidroxi-propil) -ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 2hidroximetil-ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 1hidroximetil-ciclopropanosulfónico;

N-[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-8-il]dimetilaminosulfonamida;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclopentanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 3hidroxi-ciclobutanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclobutanosulfónico; y [7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -5-oxo-2, 3-dihidro-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Compuesto según la reivindicación 4, en el que W es NH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

[7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico;

[7- (4-bromo-2-fluoro-fenilamino) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 1- ( (2, 3-dihidroxi-propil) -ciclopropanosulfónico;

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido

1- ( (2, 3-dihidroxi-propil) -ciclopropanosulfónico; y

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-imidazo[1, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido

3-hidroxi-ciclobutanosulfónico;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

** (Ver fórmula) **

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

** (Ver fórmula) **

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 1- (2

hidroxi-etil) -ciclopropanosulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

** (Ver fórmula) **

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido 1- (3hidroxi-propil) -ciclopropanosulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclobutanosulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Compuesto según la reivindicación 1, que es:

** (Ver fórmula) **

imagen8

[7- (2-fluoro-4-yodo-fenilamino) -6-metil-5-oxo-2, 3-dihidro-5H-tiazolo[3, 2-a]piridin-8-il]-amida del ácido ciclopropanosulfónico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Compuesto que es

imagen9

N- (7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6-metil-5-oxo-3, 5-dihidro-2H-oxazolo[3, 2-a]piridin-8-il) -1- (3-metiloxetan-3il) metanosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 116, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para su uso en terapia.

19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para su uso según la reivindicación 18, en el que dicha terapia es para tratar una enfermedad, trastorno o síndrome asociado con inhibición de MEK, que comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita (i) un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, o sal farmacéuticamente aceptable del 30 mismo, o (ii) una composición farmacéutica según la reivindicación 11.

20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 19, en el que dicho sujeto es un ser humano y dicha enfermedad, trastorno o síndrome asociado con inhibición de MEK es cáncer.

21. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 19, en el que dicho sujeto es un ser humano y dicha enfermedad, trastorno o síndrome asociado con inhibición de MEK es inflamación.

22. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con al menos un agente farmacéutico (o terapéutico) adicional.

23. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación según la reivindicación 22, en el que al menos un agente farmacéutico (o 10 terapéutico) adicional es un agente anticancerígeno.

24. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o síndrome tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 19, 20 ó 21.