Compuestos de formula (I), y sus sales, en la que: X es O o N-C(NH)NH2;

M + es hidrogeno, sodio, disodio, potasio, dipotasio, amonio (NH4)+, diamonio, amonio cuaternario, calcio o magnesio

La presente invención se refiere a nuevos derivados sulfanilo y su uso como intermedios de síntesis, especialmente para la preparación de compuestos activos farmacéuticos. La sal sódica del ácido 2-mercaptoetanosulfónico (1:1) (HS CH2CH2SO3Na), también conocido por el nombre genérico de mesna (sulfato 2-mercaptoetano de sodio), ha probado ser útil como agente terapéutico para el tratamiento de algunas enfermedades; es conocida por su actividad mucolítica (Patente de EE.UU. 3 576 835); pero también como agente antiviral, particularmente como agente anti-influenza (Patente EP 1 596 851 B). Se conoce el uso tópico de mesna en procedimientos quirúrgicos que incluyen la disección de tejidos (Patente EP0 930 878 B). El mesna protege el tracto urinario de síntomas urotóxicos en el tratamiento de tumores con ifosfamida (Patente de EE.UU. 6 322 812). Schramm,C.H.et al. (J.Tm. Chem.Sx.77(23), p6231-6233 (1955) y el documento US 2 695 310 describen un procedimiento e intermedios para la preparación de mesna.

Ahora hemos encontrado un procedimiento alternativo para preparar mesna.

Ahora hemos encontrado un procedimiento mejorado para preparar mesna, usando una ruta segura y económica. En un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), y sus sales,

**(Ver fórmula)**

en la que: X es O ó N-C(NH)NH2; M + es hidrógeno, sodio, disodio, potasio, dipotasio, amonio (NH4)+, diamonio, amonio cuaternario, calcio o

20 magnesio. Habitualmente M + es hidrógeno, sodio o disodio. Habitualmente los compuestos de la invención son ácido 2-(2-sulfo-etilsulfanilguanidinosulfanil)-etanosulfónico y sus

sales. Habitualmente los compuestos de la invención son también ácido 2-(2-sulfo-etilsulfanilcarbonilsulfanil)etanosulfónico y sus sales. 25 Un compuesto preferido de la invención es la sal de disodio del ácido 2-(2-sulfoetilsulfanilguanidinosulfanil)etanosulfónico ((C6H11N3S4O6)2Na2).

Otro compuesto preferido de la invención es la sal de disodio del ácido 2-(2-sulfoetilsulfanilcarbonilsulfanil)etanosulfónico ((C5H8S4O7)2Na2).

Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma de sal, cualquier sal farmacéuticamente aceptable; habitualmente 30 una sal alcalina; preferiblemente sodio, disodio, potasio, dipotasio, amonio (NH4)+, diamonio, amonio cuaternario, calcio, magnesio. Más preferentemente los compuestos de fórmula (I) están en forma de sal de disodio.

Los compuestos de fórmula (I) son como siguen:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

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Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma de solvato, que están incluidos en el alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcóxidos y similares.

Los compuestos de fórmula (I) son muy estables y pueden usarse como intermedios de síntesis. En particular la hidrólisis de los compuestos de la invención da mesna y dimesna.

Los compuestos de la invención pueden obtenerse acoplando (xantato de etilo) ácido de O-etiléster carbonoditio, sal potásica con (2 bromoetanosulfonato de sodio) sal de sodio del ácido 2-bromo-etanosulfónico para dar sal de sodio del ácido etil -2-sulfoetiléster-xántico seguido de una reacción radicalaria para generar la sal de disodio del ácido 2-(2sulfoetilsulfanilcarbonilsulfanil)-etanosulfónico. Para obtener la sal de disodio del ácido 2-(2-sulfoetilsulfanilguanidinosulfanil)-etanosulfónico, se añade guanidina en el medio de reacción anterior.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general (I) como intermedios de síntesis, especialmente para la preparación de compuestos activos farmacéuticamente.

De acuerdo con una primera realización, se usan compuestos de fórmula (I) para la síntesis de mesna.

Mesna puede obtenerse mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula (I), seguido de un aislamiento.

El uso de compuestos de fórmula general (I) como intermedios de síntesis permite producir mesna con un alto rendimiento (al menos 80 %) y con una alta pureza (al menos 85 % , habitualmente más de 90 % y preferiblmente más de 95 %), usando una ruta sencilla y también principalmente una ruta segura y económica.

La presente invención podrá entenderse mejor con los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Preparación de sal de sodio del ácido etil -2-sulfoetilésterxántico.

Se añadió O-etilxantato de potasio (3 x 95 mg, 0,60 mmol) en porciones durante 1,5 horas a una disolución de 2bromoetanosulfonato de sodio (0,42 g, 2,00 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a 85°C, bajo atmósfera de nitrógeno, por un total de 6 horas. Después de enfriar la suspensión se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó al aire proporcionando un sólido blanco.

1H RMN (DMSO d6) º (ppm) 4,67 (c, 2H), 3,40 (2H, m), 3,26 (m, 2H), 1,39 (t, 3H).

Ejemplo 2: Preparación de sal de disodio del ácido 2-(2-sulfo-etilsulfanilcarbonilsulfanil)-etanosulfónico.

Se añadió la sal de sodio del ácido etil -2-sulfoetilésterxántico, obtenida en el ejemplo 1, (0,20 g, 0,79 mmol) a 1,2dicloroetano (5 ml) y se calentó a reflujo (85°C). Luego se añadió peróxido de lauroilo en prociones (8 x 157 mg, 0,40 mmol) a la mezcla de reacción durante un período de 3 días. Después de enfriar el sólido resultante se filtró, se lavó con 1,2-dicloroetano, seguido de diclorometano, luego se secó al aire.

El sólido mencionado anteriormente (100 mg, 0,28 mmol) se suspendió en etanol (5 ml) y se calentó bajo reflujo suave (compuesto estable por análisis 1H RMN). Luego se añadió agua (~0,5 ml) par dar una disolución completa, y el reflujo se continuó durante 2h (compuesto estable por análisis 1H RMN). La disolución se dejó enfriar durante toda la noche para dar una suspensión que se filtró. El sólido blanco se lavó con etanol frío (1 mL) y se secó por succión para dar el compuesto purificado, 75 mg (75% recuperado). El compuesto es puro mediante análisis por 1H RMN.

Punto de fusión: 284,8°C.

1 H RMN (DMSO d6) º (ppm) 3,26 (4H, m), 3,08 (4H, m)

13C RMN (DMSO d6) º (ppm) 51,4, 26,8

Ejemplo 3: Preparación de mesna a partir del compuesto obtenido en el ejemplo 2.

El compuesto obtenido en el ejemplo 2 (2 g, 5,65 mmol) se disolvió en hidróxido de sodio acuoso 1N (20 ml, 20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de este tiempo la mezcla de reacción se dejó enfriar antes de retirar el exceso de disolvente por evaporación bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se trituró luego con etanol (40 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, para dar una suspensión blanca a la cual se añadió luego ácido acético glacial (2,4 ml). Después de agitar durante 5 minutos, luego la suspensión se filtró rápidamente, se lavó con etanol (20 ml) y se secó brevemente mediante succión. El sólido blanco resultante se secó luego a vacío (40°C) durante 30 minutos para dar mesna como un sólido

5 blanco, 2,0 g, que contenía solamente impurezas menores mediante 1H RMN (menos de 0,1 %).

Este procedimiento conduce a un ingrediente activo, mesna, con un perfil de pureza alta.

El material de partida (sal de sodio del ácido etil -2-sulfoetilésterxántico) es seguro y fácil de usar. De hecho su uso no requiere precauciones específicas, ya que no es un compuesto explosivo. Pricipalmente este compuesto permite evitar usar intermedios de síntesis peligrosos tal como tiourea y sulfo-etil-tiourea.

10 1 H RMN (DMSO d6) º (ppm) 3,26 (4H, m), 3,08 (4H, m)

Ejemplo 4: Preparación de sal de disodio del ácido 2-(2-sulfo-etilsulfanilguanidinosulfanil)-etanosulfónico.

La sal de sodio del ácido xántico, tal como se obtiene en el ejemplo 1, (0,20 g, 0.,9 mmol) se añadió a 1,2-dicloroetano (5 ml) y se calentó a reflujo (85°C). Luego se añadió guanidina (1,25 eq.). Luego se añadió peróxido de lauroilo en porciones (8 x 157 mg, 0,40 mmol) a la mezcla de reacción durante un período de 3 días. Después de enfriar el sólido

15 resultante se filtró, se lavó con 1,2-dicloroetano, seguido de diclorometano, luego se secó al aire.

Ejemplo 5: Preparación de mesna a partir del... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I), y sus sales,

**(Ver fórmula)**

en la que: 5 X es O ó N-C(NH)NH2; M + es hidrógeno, sodio, disodio, potasio, dipotasio, amonio (NH4)+, diamonio, amonio cuaternario, calcio o magnesio.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es N-C(NH)NH2.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es O.

10 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el cual es la sal de disodio del ácido 2-(2-sulfoetilsulfanilguanidinosulfanil)-etanosulfónico.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el cual es la sal de disodio del ácido 2-(2-sulfoetilsulfanilcarbonilsulfanil)-etanosulfónico.