Derivados relacionados con lisina como inhibidores de la aspartil proteasa de VIH.

compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

y cuando el compuesto de la fórmula I comprende un grupo amino, sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que n es 3 ó 4,

en la que X es H e Y es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un nitrógeno o

en la que X e Y son el mismo y son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un nitrógeno,

en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquílica del mismo,

en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo de la fórmula R2A-CO-, seleccionándose R2A del grupo que consiste en: un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquílica del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, Acetil-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-,

(CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula

un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste en:

un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/055230.

Solicitante: Janssen R&D Ireland.

Nacionalidad solicitante: Irlanda.

Dirección: Eastgate Village Eastgate, Little Island, County Cork IRLANDA.

Inventor/es: DIERYNCK, INGE, DE KOCK,Herman, JONCKERS,Tim Hugo Maria, LAST,Stefaan Julien.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/18 (Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/197 (estando los grupos amino y carboxílico unidos a la misma cadena carbonada acíclica, p. ej. ácido gama-aminobutírico (GABA), beta-alanina, ácido epsilon-aminocaproico, ácido pantoténico (carnitina A61K 31/205))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos... > C07C311/37 (que tienen el átomo de azufre de al menos uno de los grupos sulfonamida unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos... > Amidas de ácidos sulfónicos, es decir, compuestos... > C07C311/40 (a un átomo de carbono acíclico de un radical hidrocarbonado sustituido por átomos de oxígeno unidos por enlaces sencillos)

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Fragmento de la descripción:

Derivados relacionados con Usina como inhibidores de la aspartil proteasa de VIH.

La presente invención se refiere a derivados relacionados con lisina, su uso como inhibidores de la proteasa, en particular como inhibidores de la aspartil proteasa de VIH, procedimientos para su preparación así como composiciones farmacéuticas y estuches de diagnóstico que las comprenden. La presente invención también se refiere a las asociaciones de los presentes derivados relacionados con Usina con otro agente anti-retroviral. Se refiere además a su uso en pruebas como compuestos de referencia o como reactivos.

El virus que causa el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es conocido por diferentes nombres, incluyendo virus de linfocitos T III (HTLV-III) o virus asociado a linfadenopatla (LAV, por sus siglas en inglés) o virus relacionado con el SIDA (ARV, por sus siglas en inglés) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Hasta ahora, se han identificado dos familias distintas, es decir, VIH-1 y VIH-2. De ahora en adelante, se usará VIH para indicar de manera genérica estos virus.

Una de las rutas críticas en un ciclo de vida retroviral es el tratamiento de precursores de poliproteínas mediante proteasa aspártica. Por ejemplo, la proteína vírica gag-pol de VIH se trata mediante proteasa del VIH. Se requiere el correcto tratamiento de las poliproteínas precursoras por la proteasa aspártica para el ensamblaje de viriones infecciosos, haciendo así que la proteasa aspártica sea una diana atractiva para la terapia antivírica. En particular para tratamiento de VIH, la proteasa del VIH es una diana atractiva.

Los inhibidores de la proteasa del VIH (los Pl, por sus siglas en inglés) se administran comúnmente a pacientes de SIDA junto con otros compuestos anti-VIH tales como, por ejemplo inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (los NRTI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI, por sus siglas en inglés), inhibidores de la fusión tales como T-2 u otros inhibidores de las proteasas. A pesar del hecho de que estos compuestos antirretrovíricos son muy útiles, presentan una limitación común, es decir, las enzimas diana en VIH pueden mutar de tal manera que los fármacos conocidos llegan a ser menos eficaces, o incluso ineficaces frente a estos virus de VIH mutantes. O, en otras palabras el VIH crea una resistencia cada vez mayor contra los fármacos disponibles.

La resistencia de los retrovirus, y en particular VIH, contra los inhibidores es una causa principal de fracaso de la terapia. Por ejemplo, la mitad de los pacientes que reciben tratamiento asociado anti-VIH no responden completamente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más fármacos usados. Por otra parte, se ha demostrado que el virus resistente es transmitido a individuos recién infectados, dando como resultado opciones de terapia gravemente limitadas para estos pacientes no tratados anteriormente con este fármaco. Por lo tanto, hay una necesidad en la técnica de nuevos compuestos para terapia de retrovirus, más en particular para terapia para el SIDA. La necesidad en la técnica es aguda en particular para compuestos que son activos no sólo en tipo de VIH natural, sino también en el VIH resistente cada vez más común.

Los compuestos antirretrovíricos conocidos, con frecuencia administrados en un tratamiento asociado, causarán finalmente resistencia como se indicó anteriormente. Esto con frecuencia puede forzar al médico a aumentar los niveles en plasma de los fármacos activos para que dichos compuestos antirretrovíricos vuelvan a ganar eficacia contra los VIH mutados. La consecuencia de lo cual es un incremento muy indeseable en carga de medicamentos. Aumentar los niveles en plasma también puede conducir a un riesgo incrementado de no adhesión al tratamiento con la terapia prescrita. Así, no sólo es importante tener compuestos que muestren actividad para un amplio intervalo de mutantes de VIH, también es importante que haya poca variación o ninguna en la relación entre actividad frente a virus del VIH mutante y actividad frente a virus del VIH de tipo natural (también definido como resistencia al plegado o FR, por sus siglas en inglés) por un amplio intervalo de cepas del VIH mutantes. Como tales, un paciente puede permanecer con el mismo tratamiento asociado durante un periodo de tiempo mayor puesto que aumentará la probabilidad de que un virus del VIH mutante sea sensible a los ingredientes activos.

Encontrar compuestos con una alta potencia en el tipo natural y en una amplia variedad de mutantes es también importante puesto que la carga de medicamentos se puede reducir si los niveles terapéuticos se mantienen en un mínimo. Una manera de reducir esta carga de medicamentos es encontrar compuestos anti-VIH con buena biodisponibilidad, es decir, un perfil farmacocinético y metabólico favorable, de manera que la dosis diaria se pueda minimizar y por consiguiente también el número de medicamentos que se toman.

Otra característica importante de un buen compuesto anti-VIH es que la unión de proteína plasmática del inhibidor tenga un efecto mínimo o incluso ningún efecto sobre su potencia.

Hasta ahora, varios inhibidores de las proteasas están en el mercado o se están desarrollando como, por ejemplo, amprenavir (APV), saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV), nelfinavir (NFV), lopinavir (LPV) y darunavir (TMC114).

Aunque estos inhibidores de las proteasas presentan excelentes propiedades, hay una alta necesidad médica constante de nuevos inhibidores de las proteasas que puedan combatir un amplio espectro de mutantes de VIH con poca variación en la resistencia al plegado, que tengan una buena biodisponibilidad y experimenten poco efecto o

ninguno sobre su potencia debido a unión de proteína plasmática.

D1 (Stranix et al., Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 6, n° 13, (2.6), pág. 3.459-3.462) describe una serie de análogos de sulfonamida lisina que soportan aminoácidos Afe-acil-aromáticos sintetizados usando una ruta de síntesis eficaz.

D2 (patente de EE.UU. 26/25592) describe compuestos a base de lisina que presentan buena solubilidad y biodisponibilidad; los compuestos tienen una unidad fisiológicamente escindióle, según lo cual con la escisión de la unidad, el compuesto puede liberar un inhibidor de proteasas del VIH.

D3 (patente internacional WO 2/64551) describe inhibidores de proteasas del VIH basados en derivados de aminoácidos, en particular derivados de L-lisina sustituidos con Afe-aminoácido, que poseen propiedades inhibidoras de la aspartil proteasa.

Se ha encontrado sorprendentemente que un compuesto de la fórmula (I) mostró una actividad antivírica aumentada comparado con por ej., amprenavir, lopinavir, nelfinavir o ritonavir cuando se ensaya en una cepa mutante del VIH.

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I):

HO

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

(I)

y cuando el compuesto de la fórmula I comprende un grupo amino, sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que n es 3 ó 4,

en la que X es H e Y es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un nitrógeno

o

en la que X e Y son el mismo y son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un nitrógeno,

en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquílica del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

y cuando el compuesto de la fórmula I comprende un grupo amino, sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que n es 3 ó 4,

en la que X es H e Y es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un nitrógeno

o

en la que X e Y son el mismo y son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un nitrógeno,

en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alqullica del mismo,

en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo de la fórmula R2a-CO-, seleccionándose R2a del grupo que consiste en: un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquílica del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tetrahidro-3-furaniIoxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CFI32C-, CFI32CCH2-, Acetil-OCH2CFI2-, H2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3CH2- CH3OCH2CH2-, C6Fl5CFI2-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1 -isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula

**(Ver fórmula)**

-X'

un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

un grupo piridilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

en las que X' e Y', iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, CI, Br, I, -CF3, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, - SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH,

en la que R4 y R5, iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,

en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo difenilmetilo de la fórmula IV:

**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**

un grupo naftil-2-CH2- de la fórmula VI:

**(Ver fórmula)**

un grupo bifenilmetilo de la fórmula VII:

**(Ver fórmula)**

y un grupo (antracen-9-il)-metilo de la fórmula VIII:

**(Ver fórmula)**

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

y cuando el compuesto de la fórmula II comprende un grupo amino, sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que n es 3 ó 4,

en la que X es H e Y es un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un nitrógeno o

en la que X e Y son el mismo y son cada uno un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un nitrógeno,

en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en: un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono en la 5 parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquílica del mismo,

en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en: H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo de la fórmula R2A-CO-, seleccionándose R2A del grupo que consiste en: un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene 3 1 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquílica del mismo y 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquílica del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CFI2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CFI3O2C-, CFI3O2CCFI2-, Acetil-OCH2CFl2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4- hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O- CFI3OCFI2CH2O-, C6H5CFI2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 15 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula:

**(Ver fórmula)**

un grupo picolilo seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

un grupo picoliloxi seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

un grupo piridilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

en las que X' e Y1, ¡guales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo clcloalqullo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -N2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, - SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH,

en la que R4 y R5, ¡guales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en: H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 5 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,

en la que R3se selecciona del grupo que consiste en: un grupo dlfenllmetilo de la fórmula IV:

**(Ver fórmula)**

IV

un grupo naftil-1 -CH2- de la fórmula V:

**(Ver fórmula)**

Y'

X'

V

un grupo naftil-2-CH2- de la fórmula VI:

**(Ver fórmula)**

V!

un grupo bifenilmetilo de la fórmula Vil:

**(Ver fórmula)**

y un grupo (antracen-9-il)-metilo de la fórmula VIII:

**(Ver fórmula)**

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es iso-butilo y n es 4.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es CH3O2C-.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R3 es:

**(Ver fórmula)**

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que X es H e Y es -CH2NH2.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, que tiene la fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según una 1 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente farmacéuticamente tolerable.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, para uso como una medicina.

1. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un medicamento para tratar o combatir la infección o enfermedad asociada a infección por retrovirus con resistencia a múltiples fármacos en un mamífero.

11. Una composición que comprende al menos (a) un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III) como según las

reivindicaciones 1 a 7 y (b) un segundo agente retrovírico para el uso simultáneo, separado o secuencial.