DERIVADOS DE QUINUCLIDINA Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECPTOR DEL M3 MUSCARÍNICO.

Un compuesto de formula I **(Ver fórmula)**en forma de sal o zwitteriónica donde R1 y R2son cada uno independientementefenilo,

uno o ambos de R1 y R2sustituidos en una, dos o tres posiciones por halo, C1-C8-alquilo o C1-C8alcoxi, y R3 es hidrógeno, hidroxi, C1-C8-alquilo, C1-C8alcoxi o C1-C8-alquiltio; o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, y R3 es hidrógeno, C1-C8-alquilo, C1-C8-alcoxi o C1-C8alquiltio; o R1 es C3-C8-cicloalquiloo un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre, R2 es fenilo opcionalmente sustituido en una, dos o tres posiciones por halo, C1-C8-alquilo o C1-C8-alcoxi, o R2es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre, y R3 es hidrógeno, hidroxi, C1C8-alquilo, C1-C8-alcoxi o C1-C8-alquiltio; o -CR1R2R3denota 9H-fluoren-9-ilo, 9, 10,-dihidroantracenil-9-ilo, 9-hidroxi-9,10-dihidroantracenil-9ilo, 9-hidroxi-9H-fluoren-9-ilo, 9H-xanten-9-ilo, 9-hidroxi-9H-xanten-9-ilo, 5Hdibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilo o 5-hidroxi-5Hdibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilo; y R4 es C1-C8-alquilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-N(R5)R6donde R5 es hidrógeno o C1-C8-alquilo y R6es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre; o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es C1-C8-alquilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-N(R5)R6donde R5 es hidrógeno o C1-C4-alquilo y R6 es 5-metil-3-isoxazolilo; o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es 1-etilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-N(R5)R6donde R5 es hidrógeno o C1C4-alquilo y R6es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre; con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoil-metil) -1-azonia-biciclo[

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/011662.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: PRESS,NEIL JOHN,NOVARTIS HORSHAM RESEARCH CENTRE, GARAD,SUDHAKAR,DEVIDASRAO NOVARTIS INSTITUTES FOR BIOMEDICAL RESEARCH,INC, WATSON,SIMON,JAMES NOVARTIS HORSHAM RESEARCH CENTRE, COLLINGWOOD,STEPHEN,PAUL NOVARTIS HORSHAM RESEARCH CENTRE, BAETTIG,URS NOVARTIS HORSHAM RESEARCH CENTRE, COX,BRIAN NOVARTIS HORSHAM RESEARCH CENTRE, KIM,HYUNGCHUL NOVARTIS INSTITUTES FOR BIOMEDICAL RESEARCH,INC, PAPOUTSAKIS,DIMITRIS NOVARTIS INSTITUTES FOR BIOMEDICAL RESEARCH,INC.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 31 de Octubre de 2005.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D453/02 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 453/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina o isoquinuclidina, p. ej. alcaloides de quinina. › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.

Clasificación PCT:

  • A61K31/439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › formando parte el ciclo de un sistema cíclico puenteado, p. ej. quinuclidina (aza-8-biciclo[3.2.1]octanos A61K 31/46).
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D453/02 C07D 453/00 […] › que contienen sistemas cíclicos de quinuclidina sin otra condensación.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.


Fragmento de la descripción:

40

1

Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y uso como productos farmacéuticos. La solicitud de patente internacional WO 01/04118 divulga derivados de quinuclidina que son antagonistas del receptor muscarínico de M3 y su uso en el tratamiento de diversas enfermedades. La solicitud de patente europea EP 1300407 A divulga carbamatos de quiniclidil N-fenil-N-alquilo y su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el tracto respiratorio, tracto digestivo y sistema urinario. La solicitud de patente internacional WO 2004/096800 divulga derivados de quinuclidina que son antagonistas del receptor muscarínico de M3. Este documento es técnica anterior dentro del significado del artículo 54 (3) EPC. La solicitud de patente internacional WO 2005/090342 divulga ésteres de quinuclidina cuaternizados que son agentes antimuscarínicos para el tratamiento de trastornos o enfermedades respiratorios, urológicos o gastrointestinales. Este documento también es técnica anterior dentro del significado del artículo 54 (3) EPC. En un aspecto la invención proporciona compuestos de fórmula I

**(Ver fórmula)**

en forma de sal o zwitteriónica donde R1 y R2son cada uno independientementefenilo,uno o ambos de R1 y R2sustituidos en una, dos o tres posiciones por halo, C1-C8-alquilo o C1-C8alcoxi, y R3 es hidrógeno, hidroxi, C1-C8-alquilo, C1-C8alcoxi o C1-C8-alquiltio;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, y R3 es hidrógeno, C1-C8-alquilo,C1-C8-alcoxi o C1-C8alquiltio;

o R1 es C3-C8-cicloalquiloo un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre, R2 es fenilo opcionalmente sustituido en una, dos o tres posiciones por halo, C1-C8-alquilo

o C1-C8-alcoxi, o R2es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre, y R3 es hidrógeno, hidroxi, C1C8-alquilo,C1-C8-alcoxi o C1-C8-alquiltio; o -CR1R2R3denota 9H-fluoren-9-ilo, 9, 10,-dihidroantracenil-9-ilo, 9-hidroxi-9,10-dihidroantracenil-9ilo, 9-hidroxi-9H-fluoren-9-ilo, 9H-xanten-9-ilo, 9-hidroxi-9H-xanten-9-ilo, 5Hdibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilo o 5-hidroxi-5Hdibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilo; y R4 es C1-C8-alquilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-N(R5)R6donde R5 es hidrógeno

o C1-C8-alquilo y R6es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi,

o C1-C4-alquilo y R6 es 5-metil-3-isoxazolilo;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es 1-etilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-N(R5)R6donde R5 es hidrógeno o C1C4-alquilo y R6es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígenoy azufre; con la condición de que el compuesto de fórmula Ino sea (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)1-(oxiazin-2-ilcarbamoil-metil)-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano, (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-2-ilacetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-azonia-biciclo[2.2.2] octanobromuro o (R)-3-(2-Hidroxi2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi)-1-(oxiimidin-4-ilcarbamoil-metil)-1-azonia-biciclo[2.2.2] octanobromuro. Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados: “Opcionalmente sustituidos en una, dos o tres posiciones” significa que el grupo referido puede estar sustituido en una, dos o tres posiciones por uno cualquiera o una combinación cualquiera de los radicales descritos. “Alquilo C1-C8 tal como se utiliza aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alquilo C1-C8 es alquilo C1-C4, especialmente metilo o etilo. “Ciclo alquilo C3-C8” tal como se utiliza aquí denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente cicloalquilo C3-C8 es “cicloalquilo C3-C6”, especialmente ciclopentilo o ciclohexilo. “Alquiltio C1-C8” tal como se utiliza aquí denota alquilo C1-C8 como se ha definido anteriormente enlazado a -S-. Preferiblemente “alquiltio C1-C8” es “alquiltio C1-C4”. “Alcoxi C1-C8” tal como se utiliza aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, alcoxi C1-C8 es alcoxi C1-C4, especialmente metoxi. “Halo” o “halógeno” tal como se utiliza aquí denota un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente grupo VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, los cuales pueden ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente halo o halógeno es fluoro, cloro, bromo. “Grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre” talo como se utiliza aquí denota un grupo heterocíclico, el cual puede ser saturado o insaturado que tiene de 4 a 6 átomos de anillo. Grupos adecuados incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, furil/furanilo,oxirolilo,oxirolidinilo,oxiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,tienilo,tiazolilo,tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo,oxiidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo,oxiidinilo,oxiazinilo,oxiidazinilo,oxiimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo,tiazolilo o tetrahidrooxianilo. Grupos heterocíclicos de 4 a 6 miembros preferidos incluyen grupos insaturados tales como furilo, pirrolilo, tienilo/tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, parazinilo, piridazinilo, piridinilo y triazinilo. El grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros puede ser no sustituido o sustituido en una o más posiciones, por ejemplo una, dos o tres posiciones, por uno o cualquier combinación de sustituyentes. Sustituyentes preferidos incluyen halo (fluoro, cloro o bromo), ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, fenil, alquilo C1-C8 (por ejemplo metilo o etilo), halo alquilo C1-C8 (por ejemplo trifluorometilo), alquil carbonil C1-C8di(alquil C1-C8) sulfamoilo y alcoxi C1-C8 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo. Cuando R2 es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre es preferiblemente un grupo heterocíclico de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entre oxígeno y azufre, por ejemplo furanilo o tiofenilo, especialmente 2-furanilo o 2-tiofenilo. Cuando R6 es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre es

preferiblemente un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de oxígeno y nitrógeno, por ejemplo pirazinilo no sustituido, piradizinilo no sustituido o triazinilo no sustituidos, u oxazolilo opcionalmente sustituido en una, dos o tres posiciones con alquilo C1-C4 o fenilo, especialmente pirazinilo no sustituido, piridazinilo no sustituidos, triazinilo no sustituido u oxazolilo opcionalmente sustituido en una posición por metil, etil

o fenil. A través de esta especificación y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra “comprender” o combinaciones tales como “comprende” o “que comprende” se entenderá de forma que implique la inclusión de un entero establecido o etapa o grupo de enteros o etapas pero no la exclusión de ningún entero o etapa o grupo de enteros o de etapas. Compuestos preferidos de la fórmula I en forma de sal o zwitteriónica incluyen aquellos donde R1 y R2son cada uno independientementefenilo,uno o ambos de R1 y R2sustituidos por un halo, C1-C4alquilo o C1-C4-alcoxi, y R3 es hidroxi;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, y R3 es hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi o C1-C4-alquiltio;

o R1 es C3-C6-cicloalquilo, R2 es tiofenilo, furanilo o fenilo, y R3 es hidroxi; o -CR1R2R3 es 9-hidroxi-9H-fluoren-9-ilo; y R4 es C1-C4-alquilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-NHR6donde R6 es isoxazolilo opcionalmente sustituido porfenilo, o R6 es oxiazinilo o oxiimidinilo;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es C1-C4-alquilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-NHR6donde R6 es 5-metil-3isoxazolilo;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es 1-etilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-NHR6donde R6 es isoxazolilo. Compuestos especialmente preferidos de fórmula I en forma de sal o zwitteriónica incluye aquellasdonde R1 y R2son cada uno independientementefenilo,uno...

 


Reivindicaciones:

34

1. Un compuesto de formula I

**(Ver fórmula)**

en forma de sal o zwitteriónica donde R1 y R2son cada uno independientementefenilo,uno o ambos de R1 y R2sustituidos en una, dos o tres posiciones por halo, C1-C8-alquilo o C1-C8alcoxi, y R3 es hidrógeno, hidroxi, C1-C8-alquilo, C1-C8alcoxi o C1-C8-alquiltio;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, y R3 es hidrógeno, C1-C8-alquilo, C1-C8-alcoxi o C1-C8alquiltio;

o R1 es C3-C8-cicloalquiloo un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre, R2 es fenilo opcionalmente sustituido en una, dos o tres posiciones por halo, C1-C8-alquilo

o C1-C8-alcoxi, o R2es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre, y R3 es hidrógeno, hidroxi, C1C8-alquilo, C1-C8-alcoxi o C1-C8-alquiltio; o -CR1R2R3denota 9H-fluoren-9-ilo, 9, 10,-dihidroantracenil-9-ilo, 9-hidroxi-9,10-dihidroantracenil-9ilo, 9-hidroxi-9H-fluoren-9-ilo, 9H-xanten-9-ilo, 9-hidroxi-9H-xanten-9-ilo, 5Hdibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilo o 5-hidroxi-5Hdibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilo; y R4 es C1-C8-alquilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-N(R5)R6donde R5 es hidrógeno

o C1-C8-alquilo y R6es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es C1-C8-alquilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-N(R5)R6donde R5 es hidrógeno

o C1-C4-alquilo y R6 es 5-metil-3-isoxazolilo;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es 1-etilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-N(R5)R6donde R5 es hidrógeno o C1C4-alquilo y R6es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembrosque contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entrenitrógeno, oxígeno y azufre; con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoil-metil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano, (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-2-ilacetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro o (R)-3-(2-Hidroxi2,2-di-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoil-metil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 y R2son cada uno independientementefenilo,uno o ambos de R1 y R2sustituidos por un halo, C1-C4alquilo o C1-C4-alcoxi, y R3 es hidroxi;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, y R3 es hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi o C1-C4-alquiltio;

o R1 es C3-C6-cicloalquilo, R2 es tiofenilo, furanilo o fenilo, y R3 es hidroxi;

o -CR1R2R3 es 9-hidroxi-9H-fluoren-9-ilo; y R4 es C1-C4-alquilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-NHR6donde R6 es isoxazolilo opcionalmente sustituidos porfenilo, o R6 es pirazinilo o pirimidinilo;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es C1-C4-alquilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-NHR6donde R6 es 5-metil-3isoxazolilo;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es 1-etilo sustituido en una, dos o tres posiciones por -CO-NHR6donde R6 es isoxazolilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R1 y R2son cada uno independientementefenilo,uno o ambos de R1 y R2son o-halofenilo, o-o p-C1-C4alquilofenilo o o-, m-o p-C1-C4-alcoxifenilo, y R3 es hidroxi;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, y R3 es hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi o C1-C4alquiltio;

o R1 es C5-C6-cicloalquilo, R2 es tiofenilo, furanilo o fenilo, y R3 es hidroxi; o -CR1R2R3 es 9-hidroxi-9H-fluoren-9-ilo; y R4 es metilo o 1-etilo sustituidos por -CO-NHR6donde R6 es isoxazol-3-ilo opcionalmente sustituidos porfenilo, o R6 es pirazin-2-ilo o pirimidin-4-ilo;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es metilo sustituido por -CO-NHR6donde R6 es 5-metil-isoxazol-3-ilo;

o R1 y R2son cada uno fenilo no sustituido, R3 es hidroxi, y R4 es 1-etilo sustituido por -CO-NHR6donde R6 es isoxazol-3-ilo.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que se selecciona de (R)-3-[2,2-Bis-(2-cloro-fenil)-2-hidroxi-acetoxi]-1-(isoxazol-3-ilcarbamoil-metil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-p-tolil-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-[2-Hidroxi-2,2-bis-(4-metoxi-fenil)-acetoxi]-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilo metil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2,2-Difenil-propioniloxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2]-octano bromuro, (R)-3-Difenilacetoxi-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-1-(Isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -3-(2-metoxi-2,2-difenil-acetoxi) -1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Etilsulfanil-2,2-difenil-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1

azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-ilcarbamoil-metil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(9-Hidroxi-(H-fluoren-9-carboniloxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoina-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-difenil-acetoxi) -1-(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-difenil-acetoxi) -1-[1(isoxazol-3-ilcarbamoil)-etil]-1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-[(4-fenil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azoniabiciclo [2.2.2] octano bromuro, (R)-3-[2-Hidroxi-2,2-bis-(3-metoxi-fenil)-acetoxi]-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) --azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-[2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2-fenil-acetoxi]-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo [2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2-fenil-2-o-tolil-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-[2-Hidroxi-2-(2-metoxi-fenil)-2-fenil-acetoxi]-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirimidin-4-ilo carbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirimidin-4-il-carbamoilmetil) -1

azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, y (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona de (R)-3-((S)-2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano fosfato, (R)-3-((R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano fosfato, (R)-3-((R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-il-carbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano fosfato, (R)-3-[2-(2-Cloro-fenil)-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi]-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) - 1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Ciclopropil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Ciclobutil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2-fenil-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(9H-Fluoren-9-carboniloxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2]-octano bromuro, (R)-3-(9,10-Dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-1-(Isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -3-(9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azonia-biciclo[2.2.2]-octano

bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) - 1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Furan-3-il-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2,2-Di-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9,10-dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(5-Hidroxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoil-metil) -1

azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) - 1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) - 1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) - 1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) - 1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Furan-3-il-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2,2-Di-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2-fenil-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9H-Fluoreno-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9,10-Dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-1-(Pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -3-(9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(-(9-Hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9,10-dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoil-metil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(5-Hidroxi-SH-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi) -1-(pirimidin-4-ilcarbamoil-metil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Furan-3-il-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(piridin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2,2-Di-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2-fenil-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(9H-Fluoreno-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9,10-Dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-1-(Pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -3-(9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1

azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) - 1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) - 1-(pirimidin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(9-Hidroxi-9,10-dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(piridin-2-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi) -1-(piridin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo

[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(5-Hidroxi-SH-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi) -1-(piridin-2-ilcarbamoil-metil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2,2-Di-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Furan-3-il-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2-fenil-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -l-(piridazin-3-ilcarbamoil)-l-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi) octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi) octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi) octano bromuro,

- 1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo[2.2.2] -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo[2.2.2] -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2] -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2] -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2]

(R)-3-(9-Hidroxi-9,10-dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(5-Hidroxi-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-carboniloxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro. (R)-3-(9H-Fluoreno-9-carboniloxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9,10-Dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro, (R)-1-(piridazin-3-ilcarbamoil)-3-(9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoil-metil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoil-metil) -1-azonia

biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) - 1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) - 1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi) - 1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-([1,3,5] triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-([1,3,5] triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-([1,3,5] triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-([1,3,5] triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Furan-3-il-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2,2-Di-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoil-metil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoil-metil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-3-il-acetoxi) - 1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2-fenil-2-tiofen-3-il-acetoxi) - 1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi) - 1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi) - 1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octanobromuro,

(R)-3-(9-Hidroxi-9,10-dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoil-metil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(5-Hidroxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi) -1-([1,3,5]triazin-2-il-carbamoilmetil) 1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9H-Fluoreno-9-carboniloxi) -1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9,10-Dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -3-(9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Furan-3-il-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2,2-Di-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro,

octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2-fenil-2-tiofen-3-il-acetoxi) - 1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi) - 1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(9-Hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9,10-dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoil-metil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(5-Hidroxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoil-metil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9H-Fluoreno-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9,10-Dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-1-(pirimidin-5-ilcarbamoilmetil) -3-(9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azonia-biciclo-[2.2.2] octano bromuro. (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2-Furan-3-il-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2,2-Di-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2-fenil-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-3-il-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(9-Hidroxi-9H-fluoreno-9-carboniloxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo [2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9,10-dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(5-Hidroxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi) -I-(pirazin-2-ilcarbamoil-metil) -1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9H-Fluoreno-9-carboniloxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2]-octano bromuro, (R)-3-(9,10-Dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil) -3-(9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-[2-(2-Cloro-fenil)-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi]-1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-1

azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopropil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) - 1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-1azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclobutil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) - 1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-1azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) - 1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-1azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) - 1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-1azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-3-il-acetoxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2-fenil-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9H-Fluoreno-9-carboniloxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9,10-Dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-3-(9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Furan-3-il-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2,2-Di-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro,

(R)-3-(9-Hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9,10-dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(5-Hidroxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi) -1-[(5-metil-isoxazol-3-il-carbamoil)metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-[2-(2-Cloro-fenil)-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi]-1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azonia

biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopropil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) - 1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclobutil-2-hidroxi-2-tiofen-2-il-acetoxi) - 1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) - 1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-tiofen-3-il-acetoxi) - 1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro,

(R)-3-(2-Hidroxi-2,2-di-tiofen-3-il-acetoxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Hidroxi-2-fenil-2-tiofen-3-il-acetoxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9H-Fluoreno-9-carboniloxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9,10-Dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-3-(9H-xanten-9-carboniloxi) -1-azonia-biciclo

[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-2-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano bromuro, (R)-3-(2-Ciclohexil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)1-azoniabiciclo[2.2.2] octanobromuro, (R)-3-(2-Ciclopentil-2-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2-Furan-3-il-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(2,2-Di-furan-3-il-2-hidroxi-acetoxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-metil]-1-azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, (R)-3-(9-Hidroxi-9,10-dihidro-antracen-9-carboniloxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-il-carbamoil)-metil]-1azoniabiciclo[2.2.2] octano bromuro, y (R)-3-(5-Hidroxi-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi) -1-[(5-etil-isoxazol-3-il-carbamoil)metil]-1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (R)-3-(2-Ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano bromuro.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (R)-3-((R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi) -1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil) -1-azonia-biciclo[2.2.2] octano fosfato.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como principio farmacéutico.

5 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con una sustancia fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o antitusiva, estando dicho compuesto y dicha sustancia fármaco la misma o diferente composición farmacéutica.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde la sustancia fármaco broncodilatadora es un agonista del adrenorreceptor beta-2.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, donde la sustancia fármaco antiinflamatoria es un glucocorticosteroide.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde el agonista del adrenoreceptor beta-2 es un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, donde el glucocorticosteroide se selecciona de budenosida, beclametasona dipropionato, fluticasona propionato, ciclesonida o mometasona furoato.

14. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente un compuesto de acuerdo con

20 una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 que comprende adicionalmente otra sustancia fármaco que es una sustancia fármaco antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica, descongestionante o antitusivo.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para el tratamiento de una condición mediada por el receptor muscarínico M3.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica.

18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en el 30 tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

19. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende

(i)

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

**(Ver fórmula)**

o una forma protegida del mismo donde R1, R2 y R3 son como se definió aquí con un compuesto de fórmula III

R4-X III

donde R4 es como se definió en la reivindicación 1 y X es cloro, bromo o yodo; o

(B) reaccionar un compuesto de fórmula IV

**(Ver fórmula)**

10 o una sal de sodio del mismo, donde R4 es como se definió en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula V

**(Ver fórmula)**

o un derivado formador de éster de la misma, donde R1, R2 y R3 son como se definió en la 15 reivindicación 1; y

(ii) recuperar el producto en forma de sal o zwitteriónica.


 

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