Derivados de quinolina y su uso como ligandos 5-HT6.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula**

en la que:

R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo de C1-6 o R1 está unido a R2para formar un grupo (CH2)2, (CH2)3 o (CH2)4;

R3, R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, ciano, -CF3, -CF3O, alquilode C1-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C1-6 o un grupo -CONR6R7;

R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o un alquilo de C1-6 o juntos pueden estar condensadospara formar un anillo aromático de 5 a 7 miembros o heterociclo no aromático opcionalmente interrumpidopor un átomo de O o de S;

m representa un número entero de 1 a 4, tal que cuando m es un número entero mayor que 1, dos gruposR2 pueden estar unidos en su lugar para formar un grupo (CH2)2, (CH2)3 o (CH2)4;

n representa un número entero de 1 a 3;

p representa 1 ó 2;

A representa un grupo -Ar1 o -Ar2Ar3;

Ar1, Ar2 y Ar3 representan independientemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cualespueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos odiferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, nitro,trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de C1-6, trifluorometanosulfoniloxi, pentafluoroetilo, alcoxi de C1-6, ariloalcoxide C1-6, alquilo de C1-6-tio, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7-alcoxi de C1-6, alcanoilode C1-6, alcoxi de C1-6-carbonilo, alquilo de C1-6-sulfonilo, alquilo de C1-6-sulfinilo, alquilo de C1-6-sulfoniloxi,alquilo de C1-6-sulfonilo-alquilo de C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6-sulfonamido, alquilo de C1-6-amido, alquilo de C1-6-sulfonamido-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6-amido-alquilode C1-6, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido-alquilo de C1-6, arilcarboxamido-alquilo de C1-6,aroilo, aroilo-alquilo de C1-6, arilo-alcanoilo de C1-6, o un grupo CONR8R9 o SO2NR8R9, en los que R8 y R9representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-6, o se pueden condensarconjuntamente para formar un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembrosopcionalmente interrumpido por un átomo de O o de S;

o sus solvatos.

Derivados de quinolina y su uso como ligandos 5-HT6

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de quinolina que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del SNC y de otros trastornos.

El documento WO 98/27081 describe una serie de compuestos tipo arilsulfonamidas que se dicen que son agentes antagonistas del receptor 5-HT6, y se reivindica que son útiles en el tratamiento de varios trastornos del SNC. Todos los documentos GB-2341549, WO 99/47516 y WO 99/65906 describen una serie de derivados del indol que se reivindica que tienen afinidad por el receptor 5-HT6. El documento JP 02262627 (Japan Synthetic Rubber Co) describe una serie de derivados de quinolina sustituidos útiles como elementos que convierten la longitud de onda. El documento WO 00/42026 (Novo Nordisk) describe una serie de compuestos de quinolina y quinoxalina para usar como agentes agonistas de GLP-1.

Ahora, se ha encontrado una clase de compuestos estructuralmente nueva que también posee afinidad por el receptor 5-HT6. Por lo tanto, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la que:

R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo de C1-6 o R1 está unido a R2 para formar un grupo (CH2) 2, (CH2) 3 o (CH2) 4;

R3, R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, ciano, -CF3, -CF3O, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C1-6 o un grupo –CONR6R7;

R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o un alquilo de C1-6 o juntos pueden estar condensados para formar un anillo aromático de 5 a 7 miembros o heterociclo no aromático opcionalmente interrumpido por un átomo de O o de S;

m representa un número entero de 1 a 4, tal que cuando m es un número entero mayor que 1, dos grupos R2 pueden estar unidos en su lugar para formar un grupo (CH2) 2, (CH2) 3 o (CH2) 4;

n representa un número entero de 1 a 3;

p representa 1 ó 2;

A representa un grupo –Ar1 o –Ar2Ar3;

Ar1, Ar2 y Ar3 representan independientemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de C1-6, trifluorometanosulfoniloxi, pentafluoroetilo, alcoxi de C1-6, arilo-alcoxi de C1-6, alquilo de C1-6-tio, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7-alcoxi de C1-6, alcanoilo de C1-6, alcoxi de C16-carbonilo, alquilo de C1-6-sulfonilo, alquilo de C1-6-sulfinilo, alquilo de C1-6-sulfoniloxi, alquilo de C1-6-sulfonilo-alquilo de C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6-sulfonamido, alquilo de C1-6-amido, alquilo de C1-6-sulfonamido-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6-amido-alquilo de C1-6, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido-alquilo de C1-6, arilcarboxamido-alquilo de C1-6, aroilo, aroilo-alquilo de C1-6, arilo-alcanoilo de C1-6, o un grupo CONR8R9 o SO2NR8R9, en los que R8 y R9 representan independientemente un átomo de hidrógeno, o alquilo de C1-6, o se pueden condensar conjuntamente para formar un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros opcionalmente interrumpido por un átomo de O o de S;

o sus solvatos.

Los grupos alquilo, solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alcoxi y alcanoilo se interpretarán similarmente. Los restos alquilo son más preferiblemente alquilo de C1-4, por ejemplo un metilo o etilo. A menos que se especifique lo contrario, en la presente memoria el término "halógeno" se usa para describir un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.

El término "arilo" incluye fenilo y naftilo.

Se pretende que el término "heteroarilo" signifique un anillo aromático monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aromático bicíclico condensado de 8-10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre. Ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos condensados incluyen anillos aromáticos benzocondensados tales como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y semejantes. Los grupos heteroarilo, que se describieron anteriormente, pueden estar unidos al resto de la molécula vía un átomo de carbono o, cuando está presente, un átomo de hidrógeno adecuado excepto cuando anteriormente se indicó otra cosa.

Se apreciará que cuando los grupos arilo o heteroarilo anteriormente mencionados tengan más de un sustituyente, dichos sustituyentes pueden estar unidos para formar un anillo, por ejemplo un grupo carboxilo y un grupo amina pueden unirse para formar un grupo amida.

Preferiblemente, R1 representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo ó 2, 2-dimetilpropilo. Más preferiblemente, R1 representa hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno. Preferiblemente, R2 representa hidrógeno, metilo (por ejemplo, 3-metil, 2-metil, 3, 3-dimeetil ó 2, 5-dimetil) o está unido a R1 para formar un grupo (CH2) 3. Más preferiblemente, R2 representa hidrógeno o metilo (por ejemplo, 3-metil) , especialmente hidrógeno. Preferiblemente, R3 representa hidrógeno, metilo (por ejemplo, 6-metil) , especialmente hidrógeno. Preferiblemente, R3 representa hidrógeno, metilo (por ejemplo, 6-metil) o halógeno (por ejemplo, 7-cloro) . Más preferiblemente, R3 representa hidrógeno. Preferiblemente, R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno. Preferiblemente, n representa 1. Preferiblemente, m y p representan independientemente 1 ó 2, más preferiblemente m y o representan ambos 1.

En una realización preferida, m representa 2 y ambos grupos R2 están unidos para formar un grupo CH2 que se une a C-2 y C-5 del anillo de piperazina.

Cuando A representa un grupo –Ar1, Ar1 representa preferiblemente fenilo o piridilo opcionalmente sustituido, más preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido con halógeno (por ejemplo, cloro, flúor o bromo) , ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi. El Ar1 particularmente preferido es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido por halógeno (por ejemplo, 2-cloro, 3-cloro, 4-cloro, 2-fluoro, 3-fluoro, 4-fluoro o 4-bromo) , alquilo de C1-6 (por ejemplo, 2-metilo o 4-metil) , alcoxi de C1-6 (por ejemplo, 2-metoxi) , trifluorometilo (por ejemplo, 2-trifluorometilo o 3-trifluorometilo) o trifluorometoxi (por ejemplo, 2-trifluorometoxi) .

Cuando A representa un grupo –Ar2-Ar3, Ar2 y Ar3 representan ambos preferible e independientemente fenilo o un grupo heteroarilo monocíclico como se definieron anteriormente. Preferiblemente, A representa un grupo –Ar1. El – Ar1 más preferido es fenilo sin sustituir.

Los compuestos preferidos según la invención incluyen los ejemplos E1-E50 que se muestran más adelante, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sus sales de adición de ácidos. Se apreciará que para usar en medicina las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen las descritas en

J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido ptoluenosulfónico,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

(I) 5 en la que:

R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo de C1-6 o R1 está unido a R2 para formar un grupo (CH2) 2, (CH2) 3 o (CH2) 4; R3, R4 y R5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, ciano, -CF3, -CF3O, alquilo

de C1-6, alcoxi de C1-6, alcanoilo de C1-6 o un grupo –CONR6R7;

R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o un alquilo de C1-6 o juntos pueden estar condensados para formar un anillo aromático de 5 a 7 miembros o heterociclo no aromático opcionalmente interrumpido por un átomo de O o de S;

m representa un número entero de 1 a 4, tal que cuando m es un número entero mayor que 1, dos grupos R2 pueden estar unidos en su lugar para formar un grupo (CH2) 2, (CH2) 3 o (CH2) 4;

n representa un número entero de 1 a 3;

p representa 1 ó 2;

A representa un grupo –Ar1 o –Ar2Ar3;

Ar1, Ar2 y Ar3 representan independientemente un grupo arilo o un grupo heteroarilo, ambos de los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o 20 diferentes, y que se seleccionan del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de C1-6, trifluorometanosulfoniloxi, pentafluoroetilo, alcoxi de C1-6, ariloalcoxi de C1-6, alquilo de C1-6-tio, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7-alcoxi de C1-6, alcanoilo de C1-6, alcoxi de C1-6-carbonilo, alquilo de C1-6-sulfonilo, alquilo de C1-6-sulfinilo, alquilo de C1-6-sulfoniloxi, alquilo de C1-6-sulfonilo-alquilo de C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilo-alquilo de C1-6, alquilo de C1-625 sulfonamido, alquilo de C1-6-amido, alquilo de C1-6-sulfonamido-alquilo de C1-6, alquilo de C1-6-amido-alquilo de C1-6, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido-alquilo de C1-6, arilcarboxamido-alquilo de C1-6, aroilo, aroilo-alquilo de C1-6, arilo-alcanoilo de C1-6, o un grupo CONR8R9 o SO2NR8R9, en los que R8 y R9 representan independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-6, o se pueden condensar conjuntamente para formar un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros

opcionalmente interrumpido por un átomo de O o de S;

o sus solvatos.

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R1 representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo ó 2, 2-dimetilpropilo.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 2, en el que R1 representa hidrógeno.

4. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 representa hidrógeno, metilo o está unido a R1 para formar un grupo (CH2) 3.

5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 4, en el que R2 representa hidrógeno.

6. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 representa hidrógeno, metilo o halógeno.

7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 6, en el que R3 representa hidrógeno.

8. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 y R5 representan independientemente hidrógeno o metilo.

9. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, en el que R4 y R5 representan ambos hidrógeno.

10. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n representa 1.

11. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que m y p representan independientemente 1 ó 2.

12. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 11, en el que m y p representan ambos 1.

13. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que A representa un grupo –Ar1.

14. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 13, en el que Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6, trifluorometilo o trifluorometoxi.

15. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, el cual es: 8- (4-Metil-piperazin-1-il) -3-fenilsulfonilquinolina; 3- (2-Cloro) fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina; 3- (3-Cloro) fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina; 3- (2-Fluoro) fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina; 3- (4-Cloro) fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina; 3- (3-Fluoro) fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina; 3- (4-Bromo-2-trifluorometoxi) ) fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina; 8-Piperazin-1-il-3- (3-trifluorometil) fenilsulfonilquinolina; 7-Cloro-3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina; 6-Metil-3-fenilsulfonil-8-piperazin-1-il-quinolina; (R) -8- (3-Metil) piperazin-1-il-3-fenilsulfonilquinolina; (S) -8- (3-Metil) piperazin-1-il-3-fenilsulfonilquinolina; 8-Homopiperazin-1-il-3-fenilsulfonilquinolina; 8- ( (S) -2-Metil-piperazin-1-il) -3-fenilsulfonilquinolina; 8- (4-Etil-piperazin-1-il) -3-fenilsulfonilquinolina; 8-Piperazin-1-il-3- (tolueno-2-sulfonil) quinolina; 3- (2-Metoxi-bencenosulfonil) -8-piperazin-1-il-quinolina; 8-Piperazin-1-il-3- (tolueno-4-sulfonil) quinolina; 3- (4-Fluoro-bencenosulfonil) -8-piperazin-1-il-quinolina; 3- (2-Trifluorometil-bencenosulfonil) -8-piperazin-1-il-quinolina; 8- (4-Metil-piperazin-1-il) -3- (tolueno-2-sulfonil) quinolina; 3- (2-Metoxi-bencenosulfonil) -8- (4-metil-piperazin-1-il) -quinolina; 8- (4-Metil-piperazin-1-il) -3- (tolueno-4-sulfonil) quinolina;

(II)

en la que R1a es R1 según la reivindicación 1 ó un grupo N-protector, R2, R3, R4, R5, m, n y p son como se definieron en la reivindicación 1 y L1 es un grupo saliente;

con un compuesto de fórmula A-SO2H (o A-SH seguido por una etapa de oxidación subsiguiente) , en la que A es como se definió en la reivindicación 1, y seguidamente, cuando sea necesario, separar un grupo Nprotector R1a; o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

con un compuesto de fórmula (V)

en la que R2, R3, R4, R5, A, m, n y p son como se definieron en la reivindicación 1 y R1a es R1 según la reivindicación 1 o un grupo N-protector, y L2 representa un grupo saliente adecuado, y seguidamente, cuando sea necesario, separar el grupo N-protector R1a; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

con un compuesto de fórmula (VII)

en la que R2, R3, R4, R5, A, m, n y p son como se definieron en la reivindicación 1 y R1a es R1 según la reivindicación 1 o un grupo N-protector, y L3 representa un grupo saliente adecuado, y seguidamente, cuando sea necesario, separar el grupo N-protector R1a; o

(d) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido; y seguida y opcionalmente

(e) interconversión en otro compuesto de fórmula (I) y/o formación de una sal y/o un solvato farmacéuticamente aceptable.

17. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en terapia.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en el tratamiento de la

ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, trastornos cognitivos de la memoria, enfermedad de Parkinson, ADHD (trastorno de falta de atención/síndrome de hiperactividad) , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, ataques de pánico, abstinencia del abuso de drogas, esquizofrenia, apoplejía, trastornos asociados con el traumatismo espinal y/o las lesiones de cabeza, síndrome del intestino irritable u obesidad.

20. Un compuesto según la reivindicación 19, en el que el trastorno cognitivo de la memoria se selecciona de la enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad y deterioro cognitivo leve.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en el tratamiento de la depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, deficiencias cognitivas en la esquizofrenia y apoplejía.

22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

23. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, trastornos cognitivos de la memoria, enfermedad de Parkinson, ADHD (trastorno de falta de atención/síndrome de hiperactividad) , trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, ataques de pánico, abstinencia del abuso de drogas, esquizofrenia, apoplejía, trastornos asociados con el traumatismo espinal y/o las lesiones de cabeza, síndrome del intestino irritable u obesidad.

24. Uso según la reivindicación 23, en el que el trastorno cognitivo de la memoria se selecciona de la enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad y deterioro cognitivo leve.

25. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, deficiencias cognitivas en la esquizofrenia y apoplejía.

26. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.

27. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para promover el crecimiento neuronal dentro del sistema nervioso central de un mamífero.