Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa.

Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o un N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o susolvato:

**Fórmula**

en las que

V representa O o S;

Y representa N o C-R6;

X representa N o C-R7;

E representa un alquileno de C1-4 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido;

Q representa oxígeno, azufre, N-R8 o un enlace covalente;

M representa el resto de un anillo monocíclico de cinco, seis o siete miembros saturado, opcionalmente sustituido,que contiene un átomo de nitrógeno y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N,O y S, pero que no contiene más de un átomo de O o S;

W representa C-R9 o N;

R1, R2 y R3 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-6, trifluorometilo, arilalquilode (C1-6), hidroxi, alcoxi de C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6)-amino, alquil C2-6-carbonilamino, alcoxi C2-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6-aminocarbonilo, dialquil (C1-6)-aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo o dialquil (C1-6)-aminosulfonilo;

R4 representa alquilo de C1-6, arilo, arilalquilo de (C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo de (C1-6), cualquiera de cuyosgrupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NRcSO2Re, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc o -SO2NRbRc.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/067306.

Solicitante: UCB PHARMA, S.A..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: 60, ALLÉE DE LA RECHERCHE 1070 BRUSSELS BELGICA.

Inventor/es: OWENS, ANDREW PATE, SHARPE, ANDREW, HAUGHAN, ALAN, FINDLAY, RAPHY, GILLES, BURLI,Roland, MATTEUCCI,MIZIO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/522 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. hipoxantina, guanina, aciclovir.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P27/02 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • A61P31/00 A61P […] › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • A61P9/02 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Cardiotónicos no específicos, p. ej medicamentos para el tratamiento del síncope, antihipotensivos.
  • C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D495/04 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

PDF original: ES-2442369_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de quinolina y quinoxalina como inhibidores de cinasa La presente invención se refiere a una clase de derivados de quinolina y quinoxalina, y a su uso en terapia. Estos compuestos son inhibidores selectivos de las enzimas fosfoinositida 3-cinasa (PI3K) , y en consecuencia son beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunitarias, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nocirreceptivas y oftálmicas.

La ruta de PI3K está implicada en diversas funciones fisiológicas y patológicas que se cree que intervienen en diversas enfermedades humanas. Por tanto, las PI3Ks proporcionan una señal crítica para la proliferación celular, supervivencia celular, tráfico a través de la membrana, transporte de glucosa, crecimiento neurítico, plegamiento de membrana, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxia (véanse S. Ward et al., Chemistr y & Biology, 2003, 10, 207-213; y S.G. Ward y P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434) ; y se sabe que están implicadas en la patología del cáncer, y enfermedades metabólicas, inflamatorias y cardiovasculares (véase M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376) . La sobrerregulación aberrante de la ruta de PI3K está implicada en una amplia variedad de cánceres humanos (véase S. Brader y S.A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8) .

Los compuestos de uso en la presente invención, siendo inhibidores de PI3K potentes y selectivos, son por tanto beneficiosos en el tratamiento y/o prevención de diversos trastornos humanos. Estos incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, síndrome inflamatorio intestinal, psoriasis y rechazo de trasplantes; trastornos cardiovasculares, incluyendo trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión y contractilidad irregular del corazón (por ejemplo durante la insuficiencia cardíaca) ; alteraciones neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal y ataques; trastornos metabólicos tales como obesidad y diabetes tipo 2; enfermedades oncológicas, incluyendo leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma y cánceres humanos de hígado, huesos, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, estómago, colon, recto, próstata, ovario y cuello uterino; dolor y trastornos nocirreceptivos; y alteraciones oftálmicas, incluyendo la degeneración macular asociada con la edad (ARMD) .

Además, los compuestos según la presente invención pueden ser beneficiosos como estándares farmacéuticos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como ligandos radiológicos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse a enzimas PI3K humanos.

Los documentos WO 2008/118454, WO 2008/118455 y WO 2008/118468 describen diversas series de derivados de quinolina y quinoxalina que están estructuralmente relacionados entre sí, y se afirma que son útiles para inhibir la actividad biológica de PI3K! humana y son de uso para tratar afecciones o trastornos mediados por PI3K.

El documento WO 2009/081105, la solicitud internacional PCT/GB2009/002504 en trámite junto con la presente, y publicada el 29 de abril de 2010 como WO 2010/046639 (que reivindica la prioridad de la solicitud de patente del Reino Unido 0819593.5) , la solicitud internacional PCT/GB2010/000243 en trámite junto con la presente, y publicada el 19 de agosto de 2010 como WO 2010/092340 (que reivindica la prioridad de las solicitudes de patentes del Reino Unido 0902450.6 y 0914533.5) , la solicitud internacional PCT/GB2010/000361 en trámite junto con la presente, y publicada el 10 de septiembre de 2010 como WO 2010/100405 (que reivindica la prioridad de las solicitudes de patentes del Reino Unido 0903949.6 y 0915586.2) , y la solicitud internacional PCT/GB2010/001000 en trámite junto con la presente (que reivindica la prioridad de la solicitud de patente del Reino Unido 0908957.4) describen clases distintas de derivados heteroarílicos bicíclicos condensados como inhibidores selectivos de enzimas PI3K que son beneficiosos en el tratamiento de afecciones inflamatorias adversas, autoinmunitarias, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabólicas, oncológicas, nocirreceptivas y oftálmicas.

Nada de la técnica anterior disponible hasta la fecha, sin embargo, describe o sugiere la clase estructural precisa de derivados de quinolina y quinoxalina como se proporcionan por la presente invención.

Los compuestos de la presente invención son inhibidores de PI3K potentes y selectivos que tienen una afinidad de unión (IC50) por las isoformas PI3K∀ y/o PI3K# y/o PI3K∃ y/o PI3K! humanas de 50 %M o menos, generalmente de 20 %M o menos, normalmente de 5 %M o menos, típicamente de 1 %M o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (la persona experta apreciará que una cifra de IC50 menor representa un compuesto más activo) . Los compuestos de la invención pueden poseer una afinidad selectiva de al menos 10 veces, típicamente una afinidad selectiva de al menos 20 veces, adecuadamente una afinidad selectiva de al menos 50 veces, e idealmente una afinidad selectiva de al menos 100 veces, por las isoformas PI3K∀ y/o PI3K# y/o PI3K∃ y/o PI3K! humanas, con relación a otras cinasas humanas.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IA) o (IB) , o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato:

en las que V representa O o S;

Y representa N o C-R6;

X representa N o C-R7;

E representa un alquileno de C1-4 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido;

Q representa oxígeno, azufre, N-R8 o un enlace covalente;

M representa el resto de un anillo monocíclico de cinco, seis o siete miembros saturado, opcionalmente sustituido,

que contiene un átomo de nitrógeno y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, pero que no contiene más de un átomo de O o S;

W representa C-R9 o N;

R1, R2 y R3 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-6, trifluorometilo, arilalquilo de (C1-6) , hidroxi, alcoxi de C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6

sulfonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6) -amino, alquil C2-6-carbonilamino, alcoxi C2-6-carbonilamino, alquil C16-sulfonilamino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6aminocarbonilo, dialquil (C1-6) -aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo o dialquil (C1-6) aminosulfonilo;

R4 representa alquilo de C1-6, arilo, arilalquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroarilalquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NRcSO2Re, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc o -SO2NRbRc;

R5 y R6 representan, independientemente, alquilo de C1-6, arilo, arilalquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroarilalquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NRcSO2Re, -CORd, -CO2Rd,

CONRbRc o -SO2NRbRc; o

R5 y R6, cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, representan cicloalquenilo de C57 opcionalmente sustituido;

R7 representa alquilo de C1-6, arilo, arilalquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroarilalquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NRcSO2Re, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc o -SO2NRbRc;

R8 representa hidrógeno o alquilo de C1-6;

R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6;

Ra representa alquilo de C1-6, difluorometilo o trifluorometilo;

Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo, arilalquilo de (C1-6) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroarilalquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

Rc representa hidrógeno, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (IA) o (IB) o un N—óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato:

en las que V representa O o S;

Y representa N o C-R6;

X representa N o C-R7;

E representa un alquileno de C1-4 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido;

Q representa oxígeno, azufre, N-R8 o un enlace covalente;

M representa el resto de un anillo monocíclico de cinco, seis o siete miembros saturado, opcionalmente sustituido, que contiene un átomo de nitrógeno y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, pero que no contiene más de un átomo de O o S;

W representa C-R9 o N;

R1, R2 y R3 representan, independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo de C1-6, trifluorometilo, arilalquilo de (C1-6) , hidroxi, alcoxi de C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil C1-6-tio, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6sulfonilo, amino, alquil C1-6-amino, dialquil (C1-6) -amino, alquil C2-6-carbonilamino, alcoxi C2-6-carbonilamino, alquil C16-sulfonilamino, formilo, alquil C2-6-carbonilo, carboxi, alcoxi C2-6-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C1-6

aminocarbonilo, dialquil (C1-6) -aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo o dialquil (C1-6) aminosulfonilo;

R4 representa alquilo de C1-6, arilo, arilalquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroarilalquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NRcSO2Re, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc o -SO2NRbRc;

R5 y R6 representan, independientemente, alquilo de C1-6, arilo, arilalquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroarilalquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NRcSO2Re, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc o -SO2NRbRc; o

R5 y R6, cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, representan cicloalquenilo de C57 opcionalmente sustituido;

R7 representa alquilo de C1-6, arilo, arilalquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroarilalquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, -NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NRcSO2Re, -CORd, -CO2Rd, -CONRbRc o -SO2NRbRc;

R8 representa hidrógeno o alquilo de C1-6; R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6;

Ra representa alquilo de C1-6, difluorometilo o trifluorometilo; Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , arilo,

arilalquilo de (C1-6) , heterocicloalquilo de C3-7, heterocicloalquil C3-7-alquilo de (C1-6) , heteroarilo o heteroarilalquilo de (C1-6) , cualquiera de cuyos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; Rc representa hidrógeno, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-7;

Rd representa hidrógeno o alquilo de C1-6; y Re representa alquilo de C1-6.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, representado por la fórmula (IIA) o su N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato:

en la que E, Q, M, R1, R2, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, representado por la fórmula (IIB) o su N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato:

en la que E, Q, M, R1, R2, R5 y R6 son como se definen en la reivindicación 1.

4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que M representa el resto de un anillo monocíclico seleccionado de pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo y piperazin-1-ilo, cualquiera de cuyos anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, alquil C2-6-carbonilo, hidroxi-alquil (C1-6) -carbonilo, dialquil (C1-6) -amino-alquil (C1-6) -carbonilo, carboxi, carboxialquilo de (C1-6) , alcoxi C2-6-carbonilo, hidroxi-alquil (C1-6) -carbonilamino, cicloalquil (C3-7) -carbonilamino, aminocarbonilo y alquil C1-6-aminocarbonilo.

5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el resto del que M es el residuo se selecciona de 3- (hidroxiacetilamino) pirrolidin-1-ilo, 3- (ciclopropilcarbonilamino) pirrolidin-1-ilo, 4carboxipiperidin-1-ilo, 4- (aminocarbonil) -piperidin-1-ilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1-ilo, 4 (hidroxiacetil) piperazin-1-ilo, 4- (dimetilaminoacetil) piperazin-1-ilo, 4- (carboximetil) piperazin-1-ilo, 4 (metoxicarbonil) piperazin-1-ilo y 4- (metilaminocarbonil) piperazin-1-ilo.

6. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que E representa metileno o (metil) metileno.

7. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Q representa N-R8, en el que R8 es como se define en la reivindicación 1.

8. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 representa hidrógeno, halógeno o alquilo de C1-6.

9. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 representa hidrógeno o halógeno.

10. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R5 representa hidrógeno o alquilo de C1-6.

11. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R6 representa hidrógeno o alquilo de C1-6.

12. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes: (S) -4-{8-cloro-3-[1- (7-metiltieno[3, 2-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperazin-2-ona; (S) -4-{8-cloro-3-[1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperazin-2-ona; (S) -4-{8-cloro-3-[1- (6-metiltieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperazin-2-ona; (S) -1- (4-{3-[1- (2, 3-dihidro-1H-8-tia-5, 7-diazaciclopenta[∀]inden-4-ilamino) etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2

il}piperazin-1-il) etanona; N-[ (3R) -1-{8-cloro-3-[ (1S) -1- (tieno[2, 3-d]1pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}pirrolidin-3-il]-2-hidroxiacetamida; ácido (4- (7-fluoro-8-metil-3-[ (1S) -1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperazin-1-il) acético; 1- (4- (8-cloro-3-[ (1S) -1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperazin-1-il) -2-hidroxietanona; 1- (4-{8-cloro-3-[ (1S) -1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperazin-1-il) -2- (dimetilamino) etanona; 1-{7-fluoro-8-metil-3-[ (1S) ]-1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperidin-4-carboxamida; ácido 1-{7-fluoro-8-metil-3-[ (1S) -1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperidin-4-carboxílico; N-[ (3S) -1-{7-fluoro-8-metil-3-[ (1S) -1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]-quinolin-2-il}pirrolidin-3

il]ciclopropanocarboxamida;

2. (dimetilamino) -1- (4-{7-fluoro-8-metil-3-[ (1S) -1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperazin-1il) etanona; 4-{7-fluoro-8-metil-3-[ (1S) -1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]-quinolin-2-il}piperazin-1-carboxilato de metilo; 4-{7-fluoro-8-metil-3-[ (1S) -1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}-N-metilpiperazin-1-carboxamida; 4- (7-fluoro-8-metil-3-[ (1S) -1 (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperazin-2-ona; 1- (4- (7-fluoro-8-metil-3-[ (1S) -1- (6-metiltieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]-quinolin-2-il}piperazin-1-il) etanona; 1- (4- (7-fluoro-8-metil-3-[ (1S) -1- (tieno[2, 3-d]pirimidin-4-ilamino) etil]quinolin-2-il}piperazin-1-il) etanona;

1. (4-{3-

 

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