DERIVADOS DE QUINAZOLINONA ÚTILES COMO ANTAGONISTAS DE VANILOIDE.

Derivados de quinazolinona útiles como antagonistas de vaniloide La presente invención se relaciona con el uso de derivados de quinazolinona como antagonistas de vanilóide, con ciertos derivados nuevos de quinazolinona, con procesos para prepararlos, con su uso como farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la invención como se definen en las reivindicaciones pertenecen a un grupo de compuestos de quinazolinona de la fórmula en donde R1 es alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)alquilo C1-C6, di-(alquil C1-C6)alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (alquil C1-C6)amino o di-(alquil C1-C6)amino; cada R2, independientemente, es halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, hidroxialquilo C1-C6, ciano o un grupo -C(=O)-R2a, donde R2a es alquilo C1-C6; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxilo, alquilo C1-C6 sustituido con 15 hidroxilo, alcoxi C2-C6, cicloalquilo C3-C6, ciano, -C(=O)H, fenilo, (cicloalquil C3-C6)alcoxi C2-C6, (alcoxicarbonilamino C2- C6)alcoxi C2-C6 o (alquilcarbonilamino C1-C6)alcoxi C2-C6; R4 es hidroxilo, hidroxilo esterificado, hidroxilo eterificado, amino, (alquil C1-C6)amino, un grupo o un grupo donde R4a es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, o un grupo donde R4b es bencilo o feniletilo; R5 es hidrógeno o hidroxilo; y 25 m es 1 ó 2, ES 2 293 584 T5 en forma libre o en forma de sal, y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida. Los términos utilizados en esta especificación tienen el siguiente significado: 2 alquilo C1-C6 quiere decir alquilo C1 hasta C6 de cadena recta o ramificada, por ejemplo, metil etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo. alcoxi C1-C6 quiere decir alquil-oxi C1 hasta C6 de cadena recta o ramificada, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi. 5 Halo quiere decir halógeno que puede ser I, Br, Cl, o F. Hidroxilo esterificado quiere decir aciloxi, preferiblemente alcanoiloxi C1-C6, más preferiblemente alcanoiloxi C1-C4. Hidroxilo eterificado quiere decir alcoxi C1-C6, preferiblemente alcoxi C1-C4. Los compuestos de quinazolinona de la invención existen en forma libre o en forma de sal y, donde sea posible, en forma de sal de adición ácida. Se entiende que la invención incluye a los compuestos en forma libre o de sal y, donde 10 sea posible, en forma de sal de adición ácida. En relación con esta última, las sales de adición ácida adecuadas farmacéuticamente aceptables para uso farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen, en particular, las sales de clorhidrato. La presente invención se relaciona con procesos para preparar los compuestos de la invención como se representa en los siguientes esquemas de reacción: 15 A. Para la preparación de compuestos de fórmula (Ia), donde R1 y R2 son como se definió anteriormente, R3 es como se definió para un compuesto de fórmula I, R4 es amino y m es 1. Primera etapa: 20 Descripción general: Esquema A La primera etapa del Esquema A involucra la condensación/ciclización del compuesto amida de fórmula 1 con un compuesto sustituido de anilina en presencia de tricloruro de fósforo para obtener el compuesto quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido de fórmula 2. Segunda etapa: Descripción general: ES 2 293 584 T5 3 La segunda etapa del Esquema A involucra la reducción del compuesto quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido de fórmula 2 con ácido acético glacial y hierro en polvo para obtener el compuesto quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido de fórmula 3. Más particularmente, las alquilaminas se pueden preparar sometiendo un compuesto de fórmula 3 a alquilación reductiva utilizando un aldehído o una cetona apropiados. Alternativamente, un compuesto de fórmula 3 puede reaccionar con un haluro de alquilo C1-C6. Las amidas se pueden preparar por medio de acilación de un compuesto de fórmula 3 con un cloruro de acilo apropiado. Los carbamatos se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula 3 con un alquilcloroformiato apropiado. B. Para la preparación de compuestos de fórmula (Ia), donde R1 y R2 son como se definió anteriormente, R3 es como se definió para un compuesto de fórmula I, R4 es hidroxilo y m es 1. Descripción general: ES 2 293 584 T5 Esquema B El Esquema B involucra la reacción de Sandmeyer del compuesto quinazolin-4-ona 7-nitro sustituido de fórmula 3 que fue preparado como se expone en el Esquema A, con ácido sulfúrico concentrado y un nitrito de sodio para obtener al compuesto quinazolin-4-ona 7-hidroxi sustituido de fórmula 4. Los compuestos de partida en el Esquema A son compuestos conocidos que se encuentran disponibles en el mercado. La elaboración de las mezclas de reacción de acuerdo con los procesos anteriores y la purificación de los compuestos así obtenidos se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos. Las sales de adición ácida se pueden producir a partir de las bases libres en forma conocida, y viceversa. Los compuestos de la invención en forma ópticamente pura se pueden obtener a partir de los racematos correspondientes de acuerdo con procedimientos bien conocidos, por ejemplo, HPLC con matriz quiral. Alternativamente, se pueden utilizar materiales de partida ópticamente puros. Las mezclas estequiométricas, por ejemplo, mezclas de diasteroisómeros, se pueden separar en sus isómeros correspondientes en una forma ya conocida por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diasteroméricas, por ejemplo, se pueden separar en sus diasterómeros individuales por medio de cristalización fraccionada, cromatografía, distribución en solventes y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea a nivel de los compuestos de partida o en el mismo compuesto de fórmula (Ia). Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diasteroméricas, por ejemplo, por medio de la formación de una sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo, por HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. En cualquiera de las etapas adicionales del proceso, llevadas a cabo según se desee, pueden estar presentes grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción, en forma no protegida o pueden estar protegidos, por ejemplo, por uno o más de los grupos de protección que se mencionan más abajo. Los grupos de protección son luego removidos total o parcialmente de acuerdo a uno de los métodos descritos allí. Los grupos de protección pueden estar ya presentes en los precursores y deben proteger a los grupos funcionales comprometidos contra reacciones secundarias indeseadas. Una característica de los grupos de protección es que ellos se prestan fácilmente, esto es, sin reacciones secundarias indeseadas, a remover, típicamente por solvólisis, por reducción, por fotólisis o también por medio de actividad enzimática, por ejemplo, bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que ellos no están presentes en los productos finales. La persona entrenada sabe, o puede establecerlo fácilmente, que grupos de protección son adecuados con las reacciones mencionadas aquí anteriormente y más adelante. 4 La protección de tales grupos funcionales por medio de grupos de protección, los grupos de protección por si mismos, y sus reacciones de remoción son descritos, por ejemplo, en trabajos estándar de referencia, tales como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volume 3, E. Gross and J. Meienhofer, Eds., Academic Press, London and NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Métodos de química orgánica), Houben Weyl, 4th Edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke and H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); and Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Química de carbohidratos: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag., Stuttgart (1974). Todas las etapas del proceso descritas aquí pueden ser llevadas a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas especialmente mencionadas, en la ausencia de, o usualmente en presencia de solventes o diluyentes, preferiblemente tal como aquellos que son inertes para los reactivos utilizados y que son capaces de disolverlos, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralización, por ejemplo, intercambiadores iónicos, intercambiadores típicamente catiónicos, por ejemplo, en la forma de , dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en el rango desde -100°C hasta aproximadamente...

1. Un compuesto de quinazolinona en forma libre o de sal seleccionado de: 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona ES 2 293 584 T5 16 ES 2 293 584 T5 17 ES 2 293 584 T5 18 ES 2 293 584 T5 19 ES 2 293 584 T5 ES 2 293 584 T5 21 ES 2 293 584 T5 22 ES 2 293 584 T5 23 ES 2 293 584 T5 24 ES 2 293 584 T5 ES 2 293 584 T5 2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula 26 ES 2 293 584 T5 3. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula 4. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula 5. El uso de un compuesto de quinazolinona como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición, en las cuales la activación del receptor vaniloide desempeña un papel o está implicada. 10 6. Un compuesto de quinazolinona como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso commo agente farmacéutico para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición, en las cuales la activación del receptor vaniloide desempeña un papel o está implicada. 7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en asociación con un vehículo o diluyentes farmacéuticos y opcionalmente en combinación con otro agente farmacéutico. 27