Un compuesto de fórmula (II):

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R4 es: halo; -(CH2)nOH; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6),opcionalmente sustituido con uno o más halo;

R5 es: hidrógeno; -(CH2)nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6); o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno omás halo;

R6 es: hidrógeno; o alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido con uno o más halo; y

n es 0, 1 ó 2.

Derivados de quinazolinona 5 sustituidos como agentes antitumorales En la presente memoria se proporcionan derivados de quinazolinona 5 sustituidos. También se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y usos para tratar, prevenir y controlar diversos trastornos.

Patobiología del cáncer y otras enfermedades

El cáncer se caracteriza principalmente por un incremento en el número de células anómalas derivadas de un tejido normal determinado, la invasión de tejidos adyacentes por estas células anómalas o la extensión linfática o transportada por la sangre de células malignas a nódulos linfáticos regionales y a zonas distales (metástasis) . Datos clínicos y estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso multietapa que comienza con pequeños cambios preneoplásicos, que en ciertas condiciones pueden avanzar hasta neoplasia. La lesión neoplásica puede progresar clonalmente y desarrollar una capacidad en aumento para la invasión, crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente en condiciones en las que células neoplásicas escapan de la vigilancia inmunitaria del huésped. Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D., Immunology, 17.1- 17.12 (3ª ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993) .

En la bibliografía médica existe una gran variedad de cánceres descritos con detalle. Los ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cáncer continúa ascendiendo con el envejecimiento general de la población, el desarrollo de nuevos cánceres y el crecimiento de poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas con SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar) . Sin embargo, las opciones para el tratamiento del cáncer son limitadas. Por ejemplo, en el caso de cánceres de sangre (por ejemplo, mieloma múltiple) , existen pocas opciones de tratamiento disponibles, especialmente cuando falla la quimioterapia convencional y el trasplante de médula ósea no es una opción. Existe por lo tanto una enorme demanda de nuevos métodos y composiciones que puedan usarse para tratar a pacientes con cáncer.

Muchos tipos de cánceres están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso conocido como angiogénesis. Se han dilucidado varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumores. El más directo de estos mecanismos es la secreción por las células tumorales de citocinas con propiedades angiogénicas. Los ejemplos de estas citocinas incluyen factor de crecimiento fibroblástico ácido y básico (a, b-FGF) , angiogenina, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y TNF-a. Como alternativa, las células tumorales pueden liberar péptidos angiogénicos a través de la producción de proteasas y la ruptura posterior de la matriz extracelular donde se almacenan algunas citocinas (por ejemplo, b-FGF) . La angiogénesis también puede inducirse indirectamente a través del reclutamiento de células inflamatorias (particularmente macrófagos) y su posterior liberación de citocinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-a, b-FGF) .

Otras diversas enfermedades y trastornos también se asocian con, o se caracterizan por, una angiogénesis no deseada. Por ejemplo, la angiogénesis aumentada o mal regulada se ha relacionado con diversas enfermedades y afecciones médicas que incluyen, pero sin limitación, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares retinales, rubeosis (neovascularización del ángulo) , enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas y enfermedades autoinmunes. Los ejemplos de tales enfermedades y afecciones incluyen, pero sin limitación: retinopatía diabética; retinopatía del prematuro; rechazo de injerto corneal; glaucoma neovascular; fibroplasia retrolental; artritis y vitreorrenopatía proliferativa.

Por consiguiente, compuestos que puedan controlar la angiogénesis o inhibir la producción de determinadas citocinas, incluyendo TNFa, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de diversas enfermedades y afecciones.

Métodos para tratar el cáncer

La terapia actual contra el cáncer puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento por radiación para erradicar células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubonstein y Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV) . Recientemente, la terapia contra el cáncer podría también implicar terapia biológica o inmunoterapia. Todos estos planteamientos poseen inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud de un paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Adicionalmente, la cirugía puede no extirpar por completo el tejido neoplásico. La radioterapia solo es eficaz cuando el tejido neoplásico presenta una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. A menudo, la radioterapia también puede provocar efectos secundarios graves. La terapia hormonal se proporciona raramente como un único agente. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, con frecuencia se usa para prevenir o retrasar la recaída del cáncer después de que otros tratamientos hayan eliminado la mayoría de las células cancerosas. Las terapias biológicas y las inmunoterapias están limitadas en número y pueden producir efectos secundarios tales como erupciones o inflamaciones, síntomas similares a gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas del tracto digestivo o reacciones alérgicas.

Con respecto a la quimioterapia, existe una diversidad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer. Una mayoría de los agentes quimioterapéuticos para el cáncer actúan inhibiendo la síntesis de ADN, bien directa o indirectamente al inhibir la biosíntesis de precursores de desoxirribonucleótidos trifosfato, para prevenir la replicación del ADN y la división celular concomitante. Gilman et al., Goodman y Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, décima Ed. (McGraw Hill, NuevaYork) .

A pesar de la disponibilidad de diversos agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia presenta muchos inconvenientes, Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., cáp. 12, sec. 10, 1998. Casi todos los agentes terapéuticos son tóxicos y la quimioterapia produce efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos, incluyendo nauseas intensas, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Adicionalmente, incluso con la administración de combinaciones de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, las células resistentes a los agentes quimioterapéuticos particulares usados en el protocolo de tratamiento a menudo resultan ser resistentes a otros fármacos, incluso si esos agentes actúan mediante un mecanismo diferente a los de los fármacos usados en el tratamiento específico. Este fenómeno se denomina resistencia pleiotrópica al fármaco o a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a fármacos, muchos cánceres resultan o se hacen refractarios a los protocolos de tratamiento quimioterapéutico convencional.

Otras enfermedades o afecciones asociadas con, o caracterizadas por, una angiogénesis no deseada también son difíciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos tales como protamina, hepaína y esteroides son útiles en el tratamiento de determinadas enfermedades específicas. Taylor et al., Nature 297: 307 (1982) ; Folkman et al., Science 221: 719 (1983) ; y las Patentes de Estados Unidos Nº 5.001.116 y 4.994.443.

Todavía hay una necesidad significativa de métodos seguros y eficaces para el tratamiento, prevención y control del cáncer y otras enfermedades y afecciones, incluyendo enfermedades que son refractarias a tratamientos convencionales, tales como cirugía, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal, reduciendo o evitando al mismo tiempo las toxicidades y/o los efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.

En la presente memoria se proporcionan compuestos de quinazolinona 5 sustituidos y sales, solvatos (por ejemplo, hidratos) , profármacos, clatratos, o estereoisómeros de los mismos, farmacéuticamente aceptables.

También se proporcionan usos de los presentes compuestos para el tratamiento y control de diversas enfermedades o trastornos.

En la presente memoria también se proporcionan usos de los presentes compuestos para la prevención de diversas enfermedades y trastornos.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II) :

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R4 es: halo; - (CH2) nOH; alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más halo; R5 es: hidrógeno; - (CH2) nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6) ; o alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más halo; R6 es: hidrógeno; o alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más halo; y 10 n es 0, 1 ó 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es metilo o metoxi; o en el que R4 es F o Cl; o en el que R4 es -CF3.

3. El compuesto de la reivindicación 1, que es:

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. Un compuesto de fórmula (III) :

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Rd es: hidrógeno; alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más halo;

-C (O) -alquilo (C1-C8) , en la que el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halo; -C (O) - (CH2) n- (cicloalquilo C3-C10) ;

- C (O) - (CH2) n-NReRf, en la que cada uno de Re y Rf es independientemente: hidrógeno; alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más halo; o -C (O) - (CH2) n-O-alquilo (C1-C6) ;

R7 es: hidrógeno; - (CH2) nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6) ; o alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más halo; R8 es: hidrógeno; o alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más halo; y n es 0, 1 ó 2.

5. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R7 es metilo.

6. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Rd es -C (O) -alquilo (C1-C6) ; o en el que Rd es -C (O) -CH2-O-alquilo (C1-C6) .

7. El compuesto de la reivindicación 4, que es:

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Un compuesto de fórmula (IV) :

o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: Rg

es: - (CH2) n- (arilo de 6 a 10 miembros) .

5. C (O) - (CH2) n- (arilo de 6 a 10 miembros) o -C (O) - (CH2) n- (heteroarilo de 6 a 10 miembros) , en la que el arilo o el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más de: halo; -SCF3; alquilo (C1-

C6) opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más halo; -C (O) - (CH2) n-NHRh, en la que Rh es:

arilo de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más de: halo; alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más halo; o alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más halo; o

- C (O) - (CH2) n-O- (CH2) n- (arilo de 6 a 10 miembros) ; R9 es: hidrógeno; - (CH2) nOH; fenilo; -O-alquilo (C1-C6) ; o alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o

más halo; R10 es: hidrógeno; o alquilo (C1-C6) , opcionalmente sustituido con uno o más halo; y n es 0, 1 ó 2.

9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R9 es metilo.

10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R9 es -C (O) -fenilo, -C (O) -CH2-fenilo, o -C (O) -NH-fenilo; 20 opcionalmente en el que el fenilo está sustituido con uno o más de metilo, -CF3 o halógeno.

11. El compuesto de la reivindicación 8, que es o una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, solvato o estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptable.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal, solvato o estereoisómero del mismo,

farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento, control o prevención de una enfermedad o trastorno, en el que la enfermedad o trastorno es cáncer, un trastorno asociado con angiogénesis, dolor, degeneración macular o un síndrome relacionado, una enfermedad cutánea, un trastorno pulmonar, un trastorno relacionado con el amianto, una enfermedad parasitaria, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno del SNC, lesión del SNC, ateroesclerosis o un trastorno relacionado, sueño disfuncional o un trastorno relacionado, hemoglobinopatía o un trastorno relacionado, o un trastorno relacionado con el TNFa.

14. El compuesto de la reivindicación 13, que se prepara para administrar junto con un segundo agente activo.