Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación.

R a significa un grupo bencilo, 1-feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo, Rb significa un grupo dimetilamino, y Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tetrahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción del compuesto 4-[

(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2001/014569.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55218 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: HIMMELSBACH, FRANK, LANGKOPF, ELKE, JUNG, BIRGIT, BLECH, STEFAN, SOLCA, FLAVIO, BAUM,ANKE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P35/00 (Agentes antineoplásicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/505 (Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos > A61P17/06 (para el tratamiento de la psoriasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/04 (para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P43/00 (Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos > A61P27/16 (Otológicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P11/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/06 (Antiasmáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P11/08 (Broncodilatadores)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P1/00 (Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos... > A61P37/08 (Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > A61P29/00 (Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D239/94 (Atomos de nitrógeno)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos... > A61P37/02 (Inmunomoduladores)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P1/16 (para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/517 (condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Agentes antineoplásicos > A61P35/04 (específicos para la metástasis)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5377 (no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol)

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Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación.

Fragmento de la descripción:

Derivados de quinazolina, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación

Son objeto de la presente invención derivados de quinazolina de la fórmula general

sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la trans- ducción de señales inducida por tirosina-quinasas, su empleo para el tratamiento de enfermedades, en particular de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vías respiratorias, y su preparación.

En la fórmula general I anterior

Ra significa un grupo bencilo, 1 -feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo,

Rb significa un grupo dimetilamino,

Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-il-metoxi, te- trahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción del compuesto

(3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)am¡no]-6-{[4-(N,N-dietilami-no)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina. Compuestos preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que

Ra, Rb y Rc están definidos como se ha mencionado precedentemente, pero con excepción del compuesto

(3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimet¡lam¡no)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Compuestos particularmente preferidos de la fórmula general I anterior son aquellos, en los que Ra significa un grupo 1 -feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo,

Rb significa un grupo dimetilamino,

Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-il-metoxi, te- trahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción del compuesto

(3) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(d¡met¡lam¡no)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Como compuestos de la fórmula general I particularmente preferidos se pueden mencionar, por ejemplo, los siguientes:

(a) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,

(b) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,

(i) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)- quinazolina,

(j) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)- quinazolina,

(k) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(tetrahidropiran-4-iloxi)-quinazoli- na,

(l) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]- quinazolina,

(m) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilam¡no)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-3-il)metoxi]- quinazolina,

(o) 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amino]-6-{[4-(N,N-d¡et¡lam¡no)-1-oxo-2-buten-1-¡l]am¡no}-7-[(tetrah¡drofuran-3-¡l)metox¡]-

quinazolina,

(P) 4-[(R)-(1-fen¡l-et¡l)am¡no]-6-{[4-(N,N-dimet¡lam¡no)-1-oxo-2-buten-1-¡l]am¡no}-7-c¡cloprop¡lmetox¡-qu¡nazol¡na,

(t) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-¡l]am¡no}-7-[(S)-(tetrah¡drofuran-2-¡l)-metox¡]- quinazolina,

sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

Los compuestos de la fórmula general I se pueden preparar, por ejemplo, según los siguientes procedimientos:

a) Reacción de un compuesto de la fórmula general

en la que

Ra y Rc están definidos como se menciona al comienzo, con un compuesto de la fórmula general

Zi

Rb

(ni),

en la que

Rb está definido como se menciona al comienzo y

Zi representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro o bromo, o un grupo hidroxi. La reacción se lleva a cabo, eventualmente, en un disolvente o mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dime- tilformamlda, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahldrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica y, eventualmente, en presencia de un agente sustractor de agua, convenientemente a temperaturas entre -5 y 15°C, preferiblemente a temperaturas entre -2 y 8°C.

Con un compuesto de la fórmula general III, en la que Zi representa un grupo lábil, la reacción se lleva a cabo, eventualmente, en un disolvente o en una mezcla de disolventes tal como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina ó 4-dlme-tllamlnoplrldlna, en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig), pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o lejía de sosa, convenientemente a temperaturas entre - 5 y 15°C, preferiblemente a temperaturas entre -2 y 8°C.

Con un compuesto de la fórmula general III, en la que Zi representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de áster isobutílico de ácido clorofór- mico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, trlcloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, hexametildisilazano, N,N'- dlclclohexilcarbodiimida, N,N'-d¡c¡clohex¡lcarbod¡¡mlda/N-h¡drox¡succ¡n¡m¡da, 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'- carbonildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahldrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetilformamida, dlmetilsulfóxido, etilenglicoldietil-éter, sulfolano, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción tal como 4-dimetilaminopiridina, a temperaturas entre -5 y 15°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -2 y 8°C.

b) Reacción de un compuesto de la fórmula general

en la que

Ra y Rc están definidos como se menciona al comienzo, y

Z2 representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxl o sulfonlloxl sustituido tal como un átomo de cloro o bromo, un grupo metanosulfoniloxi o p-tolueno- sulfoniloxi, con un compuesto de la fórmula general

H-Rb (V),

en la que Rb está definido como se menciona al comienzo.

La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como isopropanol, butanol, tetrahldrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dimetllformamlda, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno, etllengllcolmonometiléter, etilenglicoldieti- léter o sulfolano o sus mezclas, eventualmente en presencia de una base Inorgánica u orgánica terciaria, por ejemplo carbonato de sodio o hidróxido de potasio, de una base orgánica terciarla, por ejemplo trietilamina o N-etil- diisopropllamlna (base de Hünlg), pudlendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolventes, y eventualmente en presencia de un acelerador de la reacción tal como un halogenuro de metal alcalino, a temperaturas entre -2 y 15°C, pero preferiblemente a temperaturas entre -1 y 1°C. Sin embargo, la reacción también se puede llevar a cabo sin ningún disolvente o en un exceso del compuesto de la fórmula general V empleado.

En el caso de las reacciones precedentemente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.- Derivados de quinazolina de la fórmula general

NH

Rb

(I).

en la que

Ra significa un grupo bencilo, 1-feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo,

Rb significa un grupo dimetilamino, y

Rc significa un grupo ciclopropilmetoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, tetrahidrofuran-3-il-oxi, tetrahidrofuran-2-il-metoxi, te- trahidrofuran-3-il-metoxi, tetrahidropiran-4-il-oxi o tetrahidropiran-4-il-metoxi, con excepción del compuesto

4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

2.- Compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en los que Ra significa un grupo 1-feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo, y

Rb y Rc están definidos como en la reivindicación 1, con excepción del compuesto

4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)amlno]-6-{[4-(d¡met¡lam¡no)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

3.- Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1:

(a) 4-[(3-cloro-4-fluorofenll)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclobutiloxi-quinazolina,

(b) 4-[(3-cloro-4-fluorofenll)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopentiloxi-quinazolina,

(i) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)- quinazolina,

(j) 4-[(3-cloro-4-fluorofenll)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il-oxi)- quinazolina,

(k) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-(tetrahidropiran-4-iloxi)-quinazol¡- na,

(l) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoxi]- quinazolina,

(m) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-3-il)metoxi]- quinazolina,

(p) 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-ciclopropilmetoxi-quinazolina,

(t) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)- metoxi]- quinazolina,

sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

4.- El siguiente compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1:

(i) 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-¡lox¡)-

quinazolina,

sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

5.- El siguiente compuesto de la fórmula general I según la reivindicación 1:

(i) 4-[(3-cloro-4-fluorofen¡l)am¡no]-6-{[4-(N,N-dimet¡lamino)-1-oxo-2-buten-1-¡l]am¡no}-7-((S)-tetrah¡drofuran-3-iloxi)- quinazolina,

sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus sales.

6 - Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.

7.- Medicamento que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 6, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

8.- Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, así como para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos billares y la vesícula billar.

9 - Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque, por vía no química, un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes Inertes.

- Procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general

en la que

Ra y Rc están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, con un compuesto de la fórmula general

Zi

Rb

(ni),

en la que

Rb está definido como en las reivindicaciones 1 a 5 y Zi representa un grupo lábil o un grupo hldroxl, o

b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general

en la que

Ra y Rc están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, y Z2 representa un grupo lábil, con un compuesto de la fórmula general

H-Rb (V),

(IV),

en la que

Rb está definido como en las reivindicaciones 1 a 5 y,

en caso necesario, un radical protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas se separa de nuevo, y/o en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa en sus estereoisómeros, y/o

un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la administración farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles.