DERIVADOS DE QUINAZOLINA COMO INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA.

Derivados de quinazolina como inhibidores de tirosina quinasa La invención se refiere a ciertos nuevos derivados de quinazolina, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen actividad antitumoral y, de acuerdo con esto, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal. La invención también trata de procedimientos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, de composiciones farmacéuticas que los contienen y de su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en la fabricación de medicamentos para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Las células eucariotas están continuamente respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que permiten la comunicación entre células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en la célula, que incluyen la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la motilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles, que incluyen factores de crecimiento, así como factores paracrinos y endocrinos. Mediante la unión a receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular con las vías de señalización intracelular, transduciendo por tanto la señal a través de la membrana plasmática y permitiendo a la célula individual responder a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señales utilizan el proceso reversible de la fosforilación de proteínas que están implicadas en la estimulación de estas diversas respuestas celulares. El estado de fosforilación de las proteínas diana es regulado por quinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente un tercio de todas las proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Como la fosforilación es un mecanismo regulador tan importante en el proceso de transducción de señales, no es sorprendente por tanto que las aberraciones en estas vías intracelulares den como resultado un crecimiento y diferenciación celular anormales, y por tanto estimulen la transformación celular (revisado en Cohen et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 1999, 3, 459-465). Se ha demostrado ampliamente que varias de estas tirosina quinasas mutan a formas constitutivamente activas y/o cuando son sobreexpresadas dan como resultado la transformación de diversas células humanas. Estas formas mutadas y sobreexpresadas de la quinasa están presentes en una gran proporción de tumores humanos (revisado en Kolibaba et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248). Como las tirosina quinasas desempeñan papeles fundamentales en la proliferación y la diferenciación de diversos tejidos, se ha centrado mucho la atención sobre estas enzimas en el desarrollo de nuevas terapias anticancerosas. Esta familia de enzimas se divide en dos grupos - tirosina quinasas receptoras y no receptoras, por ejemplo los receptores de EGF y la familia SRC, respectivamente. A partir de los resultados de un gran número de estudios, que incluyen el Proyecto Genoma Humano, se han identificado aproximadamente 90 tirosina quinasas en el genoma humano, de las cuales 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Éstas pueden dividirse en 20 subfamilias de tirosina quinasas receptoras y 10 no receptoras (Robinson et al., Oncogene, 2000, 19, 5548-5557). Las tirosina quinasas receptoras son de particular importancia en la transmisión de señales mitógenas que inician la replicación celular. Estas grandes glicoproteínas, que atraviesan la membrana plasmática de la célula, poseen un dominio de unión extracelular para sus ligandos específicos (tales como el factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) para el Receptor de EGF). La unión del ligando da como resultado la activación de la actividad enzimática de las quinasas receptoras que se codifica por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en proteínas diana, dando como resultado la transducción de señales proliferativas a través de la membrana plasmática de la célula. Se sabe que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, que incluye EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están implicadas frecuentemente en la conducción de la proliferación y supervivencia de células tumorales (revisado en Ola-iloye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159). Un mecanismo mediante el cual esto puede lograrse es mediante la sobreexpresión del receptor a nivel de la proteína, generalmente como resultado de la amplificación de genes. Esto se ha observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25) tal como el cáncer de mama (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73, y revisado en Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183), cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) incluyendo adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850), así como otros cánceres de pulmón (Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603), cáncer de vejiga (Neal et al. Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol. Carcinog., 3, 254), cáncer esofágico (Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de colon, rectal o de estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554), cáncer de próstata (Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866), leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174), cáncer de ovario (Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420), cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599) o pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188). A medida que más tejidos tumorales humanos se vayan ensayando en cuanto a la 2   expresión de la familia erbB de tirosina quinasas receptoras, se espera que su extendida prevalencia e importancia aumente en el futuro. Como consecuencia de la desregulación de uno o más de estos receptores, está ampliamente extendida la creencia de que muchos tumores se hacen clínicamente más agresivos y por tanto se correlacionan con una prognosis más pesimista para el paciente (Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al., Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22,7, 673). Además de estos hallazgos clínicos, una abundante información preclínica sugiere que la familia erbB de tirosina quinasas receptoras está implicada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas celulares tumorales sobreexpresan uno o más de los receptores erbB, y que el EGFR o erbB2, cuando se transfectan en células no tumorales, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico se ha verificado además, ya que ratones transgénicos que sobreexpresan erbB2 desarrollan espontáneamente tumores en la glándula mamaria. Además de esto, varios estudios preclínicos han demostrado que se pueden inducir efectos antiproliferativos eliminando una o más actividades de la erbB mediante inhibidores de moléculas pequeñas, negativos dominantes o anticuerpos inhibidores (revisado en Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550). Por lo tanto, se ha reconocido que los inhibidores de estas tirosina quinasas receptoras deberían tener valor como un inhibidor selectivo de la proliferación de células cancerosas de mamíferos (Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al., 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al., 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Los inhibidores de tirosina quinasa EGFR de molécula pequeña, Iressa (también conocido como gefitinib, y ZD1834) y Tarceva (también conocido como erlotinib) han sido aprobados para el uso en el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas. Además, los hallazgos que usan anticuerpos inhibitorios hacia EGFR y erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) han demostrado ser beneficiosos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos seleccionados (revisado en Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565). Recientemente, se han descubierto mutaciones en el bolsillo de unión a ATP del dominio catalítico intracelular del receptor de EGF en ciertos subgrupos de... [Seguir leyendo]

2. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 2 es alquilo (1-4C). 3. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 2 y R 4 son metilo. 4. Un derivado de quinazolina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el grupo anilino en la posición 4 del anillo de quinazolina de la fórmula I se selecciona de 3-cloro-2-fluoroanilino, 3-cloro-4-fluoroanilino y 3-bromo-2-fluoroanilino. 5. Un derivado de quinazolina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el grupo anilino en la posición 4 del anillo de quinazolina de la fórmula I es 3-cloro-2-fluoroanilino. 6. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1 de la fórmula Ic: en la que: R 1a es cloro o bromo; R 1b es hidrógeno y R 1c es fluoro; o R 1c es hidrógeno y R 1h es fluoro; R 2 es hidrógeno o alquilo (1-3C); R 3 es hidrógeno; 53   R 4 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 2 es metilo. 8. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 4 es metilo. 9. Un derivado de quinazolina según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 1a es cloro, R 1b es fluoro y R 1c es hidrógeno. 10. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1 que es 4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N,1-dimetilpiperidin-2-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un derivado de quinazolina según la reivindicación 1 seleccionado de; (2S,4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N,1-dimetilpiperidin-2-carboximida; (2R,4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N,1-dimetilpiperidin-2-carboxamida; (2S,4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1-metilpiperidin-2-carboxamida; (2R,4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-1-metilpiperidin-2-carboxamida; (2R,4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazalin-6-il}oxi)-N-metilpiperidin-2-carboxamida; (2S,4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N,1-dimetilpiperidin-2-carboxamida; y (2R,4S)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N,1-dimetilpiperidin-2-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Una sal de un derivado de quinazolina de la Fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes formada con ácido maleico. 13. Una sal de (2R,4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N,1-dimetilpiperidin-2carboxamida formada con ácido maleico. 14. Una sal según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, cuya sal es una sal de dimaleato. 15. Una sal cristalina según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14. 16. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el uso en forma de un medicamento. 18. El uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el uso de la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 19. El uso de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el uso en la prevención o el tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de las tirosina quinasas receptoras de EGF que están implicadas en las etapas de transducción de señales que conducen a la proliferación de las células tumorales. 20. Un procedimiento para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió en la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende: Procedimiento (a): la reacción de un compuesto de la fórmula II, o de un derivado reactivo del mismo: 54   en la que R 1 , R 2 y m son como se definieron en la reivindicación 1 y en la que cualquier grupo funcional del compuesto de fórmula II está protegido si es necesario, con un compuesto de la fórmula NH2R 4 , o una sal adecuada del mismo, en la que R 4 es como se definió en la reivindicación 1; o Procedimiento (b) la alquilación de un compuesto de la fórmula I': en la que R 1 , R 3 , R 4 y m son como se definieron en la reivindicación 1, y en la que cualquier grupo funcional en el compuesto de fórmula NT' está protegido si es necesario; o Procedimiento (c) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III: en la que R 2 , R 3 y R 4 son como se definieron en la reivindicación 1, Lg es un grupo desplazable, y en la que cualquier grupo funcional en el compuesto de fórmula III está protegido si es necesario, con un compuesto de la fórmula IV: en la que R 1 y m son como se definieron en la reivindicación 1; o Procedimiento (d) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V:   en la que R 1 y m son como se definieron en la reivindicación 1, y en la que cualquier grupo funcional en el compuesto de fórmula V está protegido si es necesario. con un compuesto de la fórmula VI: en la que Lg 1 es un grupo desplazable y R 2 , R 3 y R 4 son como se definieron en la reivindicación 1, y en la que cualquier grupo funcional en el compuesto de fórmula VI está protegido si es necesario; y después de esto, si es necesario (en cualquier orden): (i) eliminar cualquier grupo protector; y (ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable del derivado de quinazolina de la fórmula I. 21. Un producto farmacéutico que comprende un derivado de quinazolina de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un agente anti-tumoral adicional, para el tratamiento conjunto del cáncer. 56   Figura 1 Patrón de XRPD de sal de dimaleato de (2R,4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N,1-dimetilpiperidin-2-carboxamida Lin (cuentas) Escala 2-Zeta 57   Figura 2 Trazo de DSC de sal de dimaleato de (2R,4R)-4-({4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7metoxiquinazolin-6-il}oxi)-N,1-dimetilpiperidin-2-carboxamida Integral -195,77 mJ normalizada -121,07 Jg^-1 Inicio 180,14 ºC Pico 183,17 ºC Límite izquierdo 162,88 ºC Límite derecho 188,63 ºC 58