Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A.

Compuesto de fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

**Fórmula**

en el que:

R1 se selecciona de NHCO2-alquilo C1-C8;

R2 es alquilo C1-C9 sustituido con OH;

arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH,

R3 es alquilaminocarbonilo C1-C5 o cicloalquilamino-carbonilo C3-C9 opcionalmente sustituido con amino, alquilaminoC1-C8, di(alquil C1-C8)amino o -NH-C(≥O)-NH-R3d, o

R3 es un grupo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene desde 1 hasta 4 átomos de nitrógeno de anillo y quecontiene opcionalmente desde 1 hasta 4 otros heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno yazufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con 0-3 R4;

R3d son independientemente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo deanillo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico de 5 ó 6miembros opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo o un anilloheterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo queconsiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo también opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo,OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8opcionalmente sustituido con aminocarbonilo;

R4 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido conarilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halógeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8,arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halógeno, O-arilo C6-C10opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halógeno, NR4aR4b, NHC(O)R4cNHS(O)2R4d,NHS(O)2R4c, NR4fC(O)NR4eR4h, NR4fC(O)NR4gR4h, NR4iC(O)OR4j, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8,di(alquil C1-C8)aminocarbonilo, COOR4k, C(O)R4l, NHC(O)R4q, NHC(≥NR4m)N(R4n)R4o y un grupo heterocíclico de 3 a12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno,oxígeno y azufre opcionalmente sustituido con COOR4p.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10192555.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: COX, BRIAN, FAIRHURST, ROBIN ALEC, TAYLOR,ROGER JOHN.

Fecha de Publicación: 18 de Septiembre de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/52 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Purinas, p. ej. adenina.
A61K31/7076 A61K 31/00 […] › conteniendo purinas, p. ej. adenosina, ácido adenílico.
A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
C07D473/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › dos átomos de nitrógeno.
C07D473/18 C07D 473/00 […] › un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, p. ej. guanina.
C07D473/34 C07D 473/00 […] › unido en posición 6, p. ej. adenina.
C07H19/167 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 19/00 Compuestos que contienen un heterociclo que comparten un heteroátomo del ciclo con un radical sacárido; Nucleósidos; Mononucleótidos; Sus anhidro-derivados. › con un ribosilo como radical sacárido.

PDF original: ES-2440317_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A Esta invencion se refiere a compuestos organicos, a su preparacion y a su uso como productos farmaceuticos. Los documentos WO2001/060835 y WO2005/084653 dan a conocer derivados de purina y su uso como agonistas de receptor de adenosina. Un aspecto de la presente invencion proporciona compuestos de formula (I) o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos;

en los que:

R1 se selecciona de NHCO2-alquilo C1-C8;

R2 es alquilo C1-C9 sustituido con OH;

arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH,

R3 es alquilaminocarbonilo C1-C8 o cicloalquilamino-carbonilo C3-C8 opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-C8, di (alquil C1-C8) amino o -NH-C (=O) -NH-R3d, o R3 es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene desde 1 hasta 4 atomos de nitrogeno de anillo y que contiene opcionalmente desde 1 hasta 4 otros heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en oxigeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con 0-3 R4;

R3d son independientemente un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, estando dicho anillo heterociclico de 5 o 6 20 miembros opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, estando dicho anillo tambien opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8

opcionalmente sustituido con aminocarbonilo;

NHS (O) 2R4e, NR4fC (O) NR4eR4h, NR4fC (O) NR4gR4h, NR4iC (O) OR4J, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, di (alquil C1-C8) aminocarbonilo, COOR4k, C (O) R4l, NHC (O) R4q, NHC (=NR4m) N (R4n) R4º y un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con COOR4p;

R4a, R4c, R4f, R4h y R4i son, independientemente, H, alquilo C1-C8 o arilo C6-C10;

R4b es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4d, R4e y R4J son, independientemente, alquilo C1-C8 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4g es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5, o R4g es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, SO2R10 o -halogeno, o R4g es un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno, arilo C6-C10, SO2R10, CN, -C (=NH) NH2 u O-arilo C6-C10, o R4g es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4k es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R4l es alquilo C1-C8, arilo C6-C10, NHR6 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R4m es H o CN;

R4n es H o alquilo C1-C8;

R4º es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5, alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquil (C1-C8) SO2R10 o -halogeno;

R4p es H, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10;

R4q es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, C (=NH) NH2 o SO2NH2, o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con 0-3 R5 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R5 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, CN, SO2R10 o halogeno, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, NR5aR5b, NHC (O) R5c, NHS (O) 2R5d, NHS (O) 2R5e, NR5fC (O) NR5gR5h, NR5iC (O) OR5J, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, di (alquil C1-C8) aminocarbonilo, COOR5k, C (O) R5I, un C (O) -arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -halogeno o SOR10, C (O) NHR5m y un grupo heterociclico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R7;

R5a, R5b, R5c, R5f, R5h y R5i son, independientemente, H, alquilo C1-C8 o arilo C6-C10;

R5d, R5e, R5g, R5J y R5m son, independientemente, alquilo C1-C8 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con COOR8;

R5k es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R5l es alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con COOR9;

R6 es COOR6a o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con COOR6b;

R6a, R6b, R7, R8 y R9 se seleccionan de H, alquilo C1-C8 y alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10; y

R10 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, o NR4aR4b.

Segun la formula (I) , R1 es preferiblemente NHCO2CH3.

Segun la formula (I) , R2 se selecciona adecuadamente de alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, preferiblemente arilo C6-C10 es fenilo sustituido con un OH.

Segun la formula (I) , R3 es adecuadamente un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros unido en N que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre. Este grupo heterociclico es preferiblemente una pirrolidina, o pirazol. El grupo heterociclico esta opcionalmente sustituido con NR4fC (O) NR4gR4h, NR4aR4b, NHC (O) R4q y NHC (=NR4m) N (R4n) R4º, en el que R4a es preferiblemente H o alquilo C1-C8 (por eJemplo metilo) y R4f y R4h son preferiblemente H. R4b se selecciona de H y grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Compuesto de formula (I) o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo,

en el que:

R1 se selecciona de NHCO2-alquilo C1-C8;

R2 es alquilo C1-C9 sustituido con OH;

arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH,

R3 es alquilaminocarbonilo C1-C5 o cicloalquilamino-carbonilo C3-C9 opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-C8, di (alquil C1-C8) amino o -NH-C (=O) -NH-R3d, o R3 es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene desde 1 hasta 4 atomos de nitrogeno de anillo y que contiene opcionalmente desde 1 hasta 4 otros heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en oxigeno y azufre, estando ese grupo opcionalmente sustituido con 0-3 R4;

R3d son independientemente un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, estando dicho anillo heterociclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, estando dicho anillo tambien opcionalmente sustituido con halo, ciano, oxo, OH, carboxilo, amino, nitro, alquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, aminocarbonilo, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxilo C1-C8 opcionalmente sustituido con aminocarbonilo;

R4 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, NR4aR4b, NHC (O) R4cNHS (O) 2R4d, NHS (O) 2R4c, NR4fC (O) NR4eR4h, NR4fC (O) NR4gR4h, NR4iC (O) OR4J, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, di (alquil C1-C8) aminocarbonilo, COOR4k, C (O) R4l, NHC (O) R4q, NHC (=NR4m) N (R4n) R4º y un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con COOR4p;

R4a, R4c, R4f, R4h y R4i son, independientemente, H, alquilo C1-C8 o arilo C6-C10;

R4k es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R4l es alquilo C1-C8, arilo C6-C10, NHR6 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R4m es H o CN;

R4n es H o alquilo C1-C8;

R4º es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5, alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C9, halogeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquil (C1-C8) SO2R10 o -halogeno;

R4p es H, alquilo C1-C8 o alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10;

R5 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, CN, SO2R10 o halogeno, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, O-arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, NR5aR5b, NHC (O) R5c, NHS (O) 2R5d, NHS (O) 2R5e, NR5fC (O) NR5gR5h, NR5iC (O) OR5J, alquilcarbonilo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, di (alquil C1-C8) aminocarbonilo, COOR5k, C (O) R51, un C (O) -arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -halogeno o SOR10, C (O) NHR5m y un grupo heterociclico de 3 a 10 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R7;

R5a, R5b, R5c, R5f, R5h y R5i son, independientemente, H, alquilo C1-C8 o arilo C6-C10;

R5d, R5c, R5g, R5J y R5m son, independientemente, alquilo C1-C8 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con COOR8;

R5k es H, alquilo C1-C8, arilo C6-C10 o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre;

R6a, R6b, R7, R8 y R9 se seleccionan de H, alquilo C1-C8 y alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10; y

R10 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, o NR4aR4b.

2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del

mismo, en el que R1 se selecciona de NHCO2-alquilo C1-C8; R2 se selecciona de alquilo C1-C8 sustituido con OH, y arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH; R3 es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros unido en N que contiene al menos un heteroatomo de anillo

seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R4; R4 se selecciona de NR4fC (O) NR4gR4h, NR4aR4b, NHC (O) R4q y NHC (=NR4m) N (R4n) R4º; R4a se selecciona de H y alquilo C1-C8; R4b se selecciona de H, alquilo C1-C8 y grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un

heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R4f y R4h son H; R4g es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN o 0-3 R5, o R48 es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, SO2R10 o -halogeno, o R4g es un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno, arilo C6-C10, SO2R10, CN, -C (=NH) NH2 u O-arilo C6-C10, o R4g es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del

grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5; R4m es CN; R4n es H o alquilo C1-C8; R4º3 R5 es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que

contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con SO2R10, CN u O-alcoxilo C1-C8, alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, O-alquilo C1-C8, halogeno-arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10, alcoxilo C1-C8, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, SO2R10 o -halogeno;

R4q es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5;

R5 se selecciona de OH, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH, CN, SO2R10 o halogeno, O-alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, NR5aR5b, NHC (O) R5c, un C (O) -arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -halogeno o SO2R10;

R58, R5b y R5c son independientemente, H, alquilo C1-C8 o arilo C6-C10; y R10 es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con halogeno, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8 o -halogeno, o NR4aR4b.

3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es de formula (1a)

en el que R1 es NHCO2-alquilo C1-C8; R4 es NR4fC (O) NR4gR4h, NR4aR4b, NHC (O) R4q y NHC (=NR4m) N (R4n) R4º;

R4a se selecciona de H y alquilo C1-C8;

R4b se selecciona de H, alquilo C1-C8 y grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre; R41 y R4h son H; R4g es alquilo C1-C9 opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos

un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con CN, o R4g es un arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH o SO2R10, o R4g es un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH-C (=NH) NH2, o R4g es un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del

grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre, opcionalmente sustituido con 0-3 R5; R4m es CN;

R4n es H o alquilo C1-C8; R4º es H, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido con OH o con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre,

opcionalmente sustituido con SO2R10, un alquilo C1-C4 sustituido con arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH,

O-alquilo C1-C8, halogeno, arilo C6-C10 u O-arilo C6-C10; R4q es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, C (=NH) NH2 o SO2NH2, o un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre opcionalmente sustituido con un grupo heterociclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroatomo de anillo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre; R5 es C (O) -arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C8, O-alquilo C1-C8, -halogeno o SO2R10; R10 es NH2; R11 y R12 se seleccionan, independientemente, de H, OH, halogeno y O-alquilo C1-C8; y R13 se selecciona de H u OH.

4. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como producto farmaceutico.

5. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en combinacion con una sustancia farmacologica antiinflamatoria, broncodilatadora, antihistaminica o antitusiva, estando dicho compuesto y dicha sustancia farmacologica en la misma composicion farmaceutica o en una diferente.

6. Composicion farmaceutica que comprende como principio activo un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, opcionalmente Junto con un diluyente o vehiculo farmaceuticamente aceptable.

7. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.

8. Procedimiento para la preparacion de compuestos de formula (I) segun la reivindicacion 1, o estereoisomeros o 10 sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar un compuesto de formula (Ib)

en el que R1 y R2 son tal como se definieron en la reivindicacion 1;

Z es H o un grupo protector; y X es un grupo saliente, con un compuesto de formula (1c)

H-R3 (Ic) ,

en el que 20 R3 es tal como se definio en la reivindicacion 1; y

eliminar cualquier grupo protector y recuperar el compuesto resultante de formula (I) , en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable.

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