DERIVADOS DE POLICÉTIDOS DIBENZOFURÁNICOS PRENILADOS Y SU APLICACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS, PARASITARIAS Y TUMORES.

Actividad antimicrobiana, antitumoral y antiparasitaria de derivados de policétidos dibenzofuránicos prenilados.



La presente invención describe una familia de compuestos que son policétidos dibenzofuránicos prenilados de origen natural que poseen una actividad antimicrobiana, particularmente contra bacterias gram positivas. Asimismo estos compuestos presentan actividad citotóxica frente a diversas líneas celulares tumorales, así como actividad antiparasitaria, por lo que son útiles para la fabricación de medicamentos antitumorales y para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano y parasitario.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201130432.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: GUTIERREZ RAVELO,ANGEL DOMINGO, ESTÉVEZ BRAUM,Ana María, MACHÍN CONCEPCIÓN,Félix Manuel, MÉNDEZ ÁLVAREZ,Sebastián, DEMO,Mirta Susana, CASERO,Carina Noelia.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/343 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
  • A61P31/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Agentes antibacterianos.
  • A61P33/00 A61P […] › Agentes antiparasitarios.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D307/91 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Dibenzofuranos; Dibenzofuranos hidrogenados.

PDF original: ES-2389070_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de policétidos dibenzofuránicos prenilados y su aplicación para el tratamiento de enfermedades infecciosas, parasitarias y tumores. La presente invención describe una familia de compuestos que son policétidos 5 dibenzofuránicos prenilados de origen natural que poseen actividad antimicrobiana, particularmente contra bacterias gram positivas, por lo que son útiles la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano. Asimismo estos compuestos presentan actividad citotóxica frente a diversas líneas celulares tumorales, así como 1O actividad antiparasitaria. ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR El progresivo incremento de infecciones bacterianas causado por cepas 15 resistentes a múltiples antibióticos y por estirpes altamente virulentas se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves en los pacientes hospitalizados. La presión selectiva resultante del uso extensivo de antibióticos durante los últimos 25 años ha llevado al surgimiento de multitud de resistencias bacterianas y a la diseminación de genes de resistencia entre 20 microorganismos patogénicos. Todo ello ha provocado que nos encontremos ante el riesgo de sufrir infecciones "intratables". La creciente aparición y diseminación de resistencias en bacterias Gram-positivas como los géneros Enterococcus, Staphylococcus y Streptococcus, constituyen claros ejemplos de ello. La constante y rápida dispersión mundial de estirpes microbianas 25 portadoras de múltiples resistencias y de genes de virulencia ha causado un gran incremento en la morbilidad y la mortalidad provocadas por infecciones hospitalarias, tal y como señalaba ya la OMS en 1999 en su "Informe sobre las Enfermedades Infecciosas. Eliminar Obstáculos al Desarrollo Saludable" y en 2001 en el documento "lnfectíon control programmes to control antímícrobíal 30 resístance". Actualmente, uno de los ejemplos más dramáticos de esta situación lo constituye la creciente aparición y diseminación de resistencias a antibióticos y de factores de virulencia en Staphylococcus aureus y otros miembros del 35 género Staphylococcus. Los estafilococos son microorganismos ubiquistas, presentes en las vías respiratorias del 30% de los adultos sanos y en la piel de un 20%. Los pacientes y el personal de hospitales presentan porcentajes algo

más altos. Sin embargo, múltiples grupos de la población presentan riesgo elevado de sufrir infecciones por estafilococos patogénicos. Es normal el desarrollo de infecciones estafilocócicas entre recién nacidos y sus madres, en pacientes transplantados y en personas afectadas de enfermedades tales como gripe, leucemia, diabetes mellitus, patologías broncopulmonares, etc. Aunque dentro de este género bacteriano, la especie S. aureus es la causal del mayor número de patogénesis estafilocócicas, diversas especies de Staphylococcus coagulasa negativos (CoNS) han sido asociadas con un número creciente de infecciones adquiridas en hospitales. El uso cada vez más frecuente de procedimientos invasivos, implicando diferentes materiales protésicos, y el alto número de pacientes inmunodeprimidos han contribuido al incremento dramático de infecciones debidas a CoNS. Por todo lo dicho, el control y tratamiento de las infecciones causadas por Staphylococcus constituye un tema de relevancia clínica extrema. Además, ya en el siglo XXI, la creciente diseminación de cepas resistentes a meticilina, antibiótico que constituía el agente básico contra tales infecciones, ha dificultado enormemente la erradicación de las mismas. Tanto en EE.UU. como en Japón y Europa, hay una frecuencia ascendente de aparición de aislados de S. aureus resistentes a meticilina (MRSA) , especialmente en las unidades de cuidado intensivo de los hospitales, aunque también es creciente la aparición de infecciones adquiridas en la comunidad.

Los MRSA son, frecuentemente, resistentes a los antibióticos ~-lactámicos, tales como penicilinas, cefalosporinas y carbapenemos. La resistencia a aminoglicósidos y macrólidos es también habitual. Pocos antibióticos son todavía efectivos contra MRSA. En concreto, la mupirocina y los antibióticos glicopéptidos, principalmente vancomicina, constituyen el tratamiento alternativo normalmente utilizado. Sin embargo, el reciente aislamiento en EEUU de tres cepas de S. aureus con alta resistencia a vancomicina (HVRSA) adquirida de Enterococcus, de múltiples cepas de S. aureus resistentes a niveles intermedios (IVRSA) de vancomicina en distintos países, así como la creciente aparición y diseminación de estafilococos resistentes a mupirocina (MuRSA) hacen que estemos ante una situación de riesgo mundial para la salud pública. Ante tal compromiso, nuevos antibióticos como la linezolida o la daptomicina se están ensayando en clínica, pero poco tiempo tras su introducción van apareciendo resistencias a los mismos. Asimismo, en estas bacterias es cada vez más habitual la dispersión de genes de virulencia, como p.ej. genes codificando toxinas, y de genes de resistencia debido a que muchos de estos genes están codificados en elementos genéticos móviles, como plásmidos conjugados, islas de patogenicidad, fagos, etc.

El éxito de los productos naturales frente a los sintéticos radica en que han sido seleccionados durante la evolución para interaccionar con moléculas biológicas, considerándose como fuentes de estructuras privilegiadas. Por tanto el estudio de especies vegetales de interés por su uso etnobotánico constituye un valioso punto de partida en la búsqueda de productos susceptibles de convertirse en fármacos. En este sentido, la medicina tradicional argentina emplea muchas especies medicinales para contrarrestar diversas enfermedades. Achyrocline satureioides (Lam.) D. C, conocida vulgarmente como "marcela" y miembro de la familia Asteraceae, es un ejemplo representativo dentro de las especies ampliamente utilizadas.

En las dos últimas décadas, A.satureioides ha sido objeto de una intensa investigación científica utilizando tanto modelos in vitro como modelos animales in vivo, proporcionando evidencia experimental que los extractos de esta especie presentan un amplio espectro de propiedades farmacológicas y terapéuticas. Entre las propiedades registradas hasta el momento se pueden mencionar: hepatoprotectora, actividad asociada a las propiedades antioxidantes de esta especie, como así también actividad colerética, miorrelajante, analgésica y sedativa, antihiperglicémica, fotoprotectora, antiinflamatoria e inmunomoduladora. Existen datos de actividad insecticida sobre Triatoma infestans y actividad antiparasitaria frente a la forma infectante de Tr y panosoma cruzí. Diversos trabajos demuestran actividad antiherpética y frente a HIV-1, actividad citotóxica frente a células de carcinoma hepático humano, como así también actividad antibacteriana frente a cepas Gram-positivo y Gram-negativo.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe un grupo de compuestos que son policétidos dibenzofuránicos prenilados de origen natural. Estos compuestos presentan actividad antimicrobiana con alta especificidad frente a bacterias gram positivas, incluida la cepa multirresistente Staphylococcus aureus. Asimismo

estos compuestos presentan actividad citotóxica frente a diversas líneas celulares provenientes de leucemia y cáncer de mama (HL-60; MCF7, SKBR3 y HEL, entre otras) , así como actividad antiparasitaria frente a Tr y panosoma cruzí, agente etiológico de la enfermedad de Chagas.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (1) :

donde R1, Rs, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, O, OH,

halógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C6, arilo, O-alquilo C1-C12, OC (O) R, N (R') (R") ; donde R se selecciona entre alquilo C1-C5, O-alquilo C1-C12, arilo o heteroarilo y R' y R" se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C6, R2y R3 pueden ser grupos independientes o estar unidos formando un ciclo;

cuando R2 y R3 son independientes se seleccionan entre hidrógeno, OH o alquilo C1-C6; cuando R2 y R3 están unidos formando un ciclo se seleccionan entre O ó C (Rs) (Rg) , siendo Rs y Rg independientemente H ó alquilo C1-C6; R4 se seleccionan entre H, alquilo C1-C6 o alquenilo C1-C6;

--------representa un enlace que puede ser sencillo o doble;

o... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (1) :

o

(1) donde 5 R1, Rs, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, O, OH, halógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C6, arilo, O-alquilo C1-C12, OC (O) R, N (R') (R") ; donde R se selecciona entre alquilo C1-C5, O-alquilo C1-C12, arilo o heteroarilo y R' y R" se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C5, 10 R2 y R3 pueden ser grupos independientes o estar unidos formando un ciclo; cuando R2 y R3 son independientes se seleccionan entre hidrógeno, OH o alquilo C1-C6; cuando R2 y R3 están unidos formando un ciclo se seleccionan entre O ó 15 C (Rs) (Rg) , siendo Rs y Rg independientemente H ó alquilo C1-C6; R4 se seleccionan entre H, alquilo C1-C6 o alquenilo C1-C6; - -------representa un enlace que puede ser sencillo o doble, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero del mismo. 20 2. Compuesto según la reivindicación 1 donde R1, Rs yR7 son OH. 3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R2 y R3 están unidos formando un ciclo.

4. Compuesto según la reivindicación 3 donde R2 es un grupo O y R3 es un grupo C (R8) (R9) , siendo R8 y R9 independientemente H o metilo.

5. Compuesto según la reivindicación 4, donde R4es hidrógeno.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde R6 es un alquenilo C1-C4.

7. Compuesto según la reivindicación 6 donde R6 es -CH2-CH (OH) -C (CH3) =CH2.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde R2 y R3 son OH.

9. Compuesto según la reivindicación 8 donde R4es un alquenilo C1-C4.

1O. Compuesto según la reivindicación 9 donde R4 es -C (CH3) =CH2.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 1 Odonde R6 es un alquenilo C1-C4.

12. Compuesto según la reivindicación 11 donde R6 es -CH2-CH=C (CH3) 2.

13. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona entre: 2-metil-1-[6, 7, 9-trihidroxi-8- (2-hidroxi-3-metil-but-3-enil) -3, 3-dimetil-1 0- (2-metil-butirii) -3H-4, 11-dioxa-benzo[a]fluoren-5-il]-butan-1-ona. 2-metil-1-[1 , 3, 7, 9-tetrahidroxi-4- (2-hidroxi-3-metil-but-3-enil) -8- (3-meti1-but-2-en i 1) -6- (2-meti 1-butiri 1) -dibenzofu ran-2-i 1]-butan-1 -ona.

14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 junto con un transportador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.

15. Composición según la reivindicación 14 que además comprende otro principio activo.

16. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento.

17. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección de origen bacteriano.

18. Uso según la reivindicación 17 donde la bacteria causante de la infección es gram positiva.

19. Uso según la reivindicación 17 donde la bacteria se selecciona entre los géneros Staphylococcus, Enterococcus y Streptococcus.

20. Uso según la reivindicación 19 donde la bacteria se selecciona entre Staphylococcus aureus y Enterococcus faecalís.

21. Uso según la reivindicación 20 donde la bacteria es S. aureus resistente a vancomicina.

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como medicamento.

23. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

24. Uso según la reivindicación 23 donde el cáncer se selecciona entre cáncer de mama o leucemia.

25. Uso de un compuesto de fórmula (1) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad parasitaria.


 

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