DERIVADOS DE PIRROLOTRIAZINA UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS HIPERPROLIFERATIVOS Y ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA ANGIOGENESIS.

Compuesto de fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/019472.

Solicitante: BAYER PHARMACEUTICALS CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 400 MORGAN LANE,WEST HAVEN, CT 06516.

Inventor/es: FAN, JIANMEI, PHILLIPS, BARTON, BRANDS, MICHAEL, KLUENDER, HAROLD, C., E., BRENNAN, CATHERINE, CHANDLER,BRENT, DIXON,JULIE,A, MIRANDA,KARL, MCCLURE,ANDREA, JONES,BENJAMIN, FU,WENLANG, BIERER,DONALD, MAGNUSON,STEVEN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 31 de Marzo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/53 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

Clasificación antigua:

  • A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
  • C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

Fragmento de la descripción:

Derivados de pirrolotriazina útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas a la angiogénesis.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirrozolotriazina, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y el uso de esos compuestos y composiciones para la prevención y/o tratamiento de trastornos hiperproliferativos y enfermedades asociadas con la angiogénesis.

Antecedentes de la invención

Para apoyar el crecimiento progresivo del tumor más allá del tamaño de 1-2 mm3, se reconoce que las células tumorales necesitan un estroma funcional, una estructura de apoyo que consiste en fibroblasto, células del músculo liso, células endoteliales, proteínas de la matriz extracelular, y factores solubles (Folkman, J., Semin Oncol, 2002. 29(6 Suppl 16), 15-8). Los tumores inducen la formación de tejidos estromales a través de la secreción de factores de crecimiento solubles tales como PDGF y factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), los cuales a su vez estimulan la secreción de factores complementarios por células huésped tales como factor de crecimiento fibroblástico (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estos factores estimulatorios inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, o angiogénesis, la cual lleva oxígeno y nutrientes al tumor y le permite desarrollarse y proporciona una vía para la metástasis. Se cree que algunas terapias dirigidas a inhibir la formación del estroma, inhibirán el desarrollo de tumores epiteliales a partir de una amplia variedad de tipos histológicos. (George, D. Semin Oncol, 2001. 28(5 Supl 17), 27-33; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cancer Res, 1999. 59(21), 5412-6). Sin embargo, debido a la naturaleza compleja y los factores de crecimiento múltiple involucrados en el proceso de angiogénesis y avance del tumor, un agente que apunta a una vía simple puede tener eficacia limitada. Es deseable aportar tratamiento contra una cantidad de vía de señalización claves utilizadas por los tumores para inducir la angiogénesis en el estroma huésped. Estos incluyen PDGF, un potente estimulador de formación del estroma (Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80, 1-38), FGF, un quimio-atractivo y mitógeno para fibroblastos y células endoteliales, y VEGF, un potente regulador de vascularización.

Un regulador principal de la angiogénesis y la vasculogénesis tanto en el desarrollo embriónico como en las enfermedades dependientes angiogénicas es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; también denominado factor de permeabilidad vascular, VPF). El VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos que existen en formas homodiméricas debido al empalme de ARN alternativo. Se informa de que las isoformas de VEGF son específicas para células endoteliales vasculares (para revisiones, ver: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9).

Se informa de que la expresión de VEGF está inducida por hipoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843), como así también por una variedad de citoquinas y factores de crecimiento, tales como interleuquina-1, interleuquina-6, factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante. A la fecha, se ha informado que los miembros de la familia VEGF y de la VEGF se unen a uno o más de las tres tirosina quinasas del receptor de transmembrana (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), el receptor-1 de VEGF (también conocido como flt-1 (tirosina quinasa-1 del tipo fms)), el VEGFR-2 (también conocido como receptor que contiene el dominio inserto de quinasa (KDR); el análogo murino de KDR se conoce como quinasa-1 de hígado fetal (flk-1)), y el VEGFR-3 (también conocido como flt-4). El KDR y el flt-1 han demostrado tener diferentes propiedades de transducción de señal (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). De este modo, el KDR se somete a una fuerte fosforilación de tirosina dependiente del ligando en células intactas, por lo que el flt-1 muestra una débil respuesta. De este modo, se cree que la unión al KDR es un requerimiento crítico para la inducción del espectro completo de respuestas biológicas mediadas por VEGF.

In vivo, el VEGF tiene una función central en la vasculogénesis, e induce la angiogénesis y la permeabilización de vasos sanguíneos. La expresión del VEGF desregulada contribuye al desarrollo de una cantidad de enfermedades que se caracterizan por los procesos de angiogénesis anormal y/o hiperpermeabilidad. Se cree que la regulación de la cascada de transducción de señal mediada por VEGF por algunos agentes puede aportar un modo útil para el control de procesos de angiogénesis anormal y/o hiperpermeabilidad.

Los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) y sus receptores (VEGFR2, VEGFR3) no son sólo reguladores claves de la angiogénesis tumoral sino además de la linfangiogénesis. Los VEGF, VEGF-C y VEGF-D se expresan en la mayoría de los tumores, esencialmente durante los períodos de crecimiento del tumor y, a menudo a niveles sustancialmente aumentados. La expresión de VEGF se estimula por hipoxia, citoquinas, oncogenes tales como ras, o por inactivación de los genes supresores del tumor (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424).

Las actividades biológicas de los VEGFs están mediadas a través de la unión de sus receptores. El VEGFR3 (también denominado Flt-4) se expresa predominantemente sobre el endotelio linfático en tejidos adultos normales. La función del VEGFR3 es necesaria para una nueva formación del vaso linfático, pero no para el mantenimiento de los vasos linfáticos preexistentes. El VEGFR3 además se regula por aumento sobre el endotelio de los vasos sanguíneos en tumores. Recientemente, el VEGF-C y el VEGF-D, ligandos para VEGFR3, han sido identificados como reguladores de la linfangiogénesis en mamíferos. La linfangiogénesis inducida por factores linfangiogénicos asociados al tumor podrían promover el crecimiento de nuevos vasos en el tumor, suministrando acceso de las células tumorales a la circulación sistémica. Las células que invaden los vasos linfáticos podrían encontrar su vía en el flujo sanguíneo mediante el ducto torácico. Los estudios de expresión del tumor han permitido una comparación directa de la expresión del VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 con factores clinicopatológicos que se relacionan directamente con la capacidad de los tumores primarios de dispersarse (por ejemplo, implicancia del nodo linfático, invasión linfática, metástasis secundaria, y libre supervivencia de la enfermedad). En muchos casos, estos estudios muestran una correlación estadística entre la expresión de los factores linfangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario de producir metástasis (Skobe, M. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al.. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cancer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al. Blood 2000, 96(2), 546-53).

La hipoxia parece ser un estímulo importante para la producción de VEGF en células malignas. La activación de la p38MAP quinasa es necesaria para la inducción del VEGF por células tumorales en respuesta a la hipoxia (Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257). Además de su implicancia en la angiogénesis a través de la regulación de la secreción del VEGF, la p38 MAP quinasa promueve la invasión de células malignas, y la migración de diferentes tipos de tumores a través de la regulación de la actividad de la colagenasa y la expresión del activador del plasminógeno uroquinasa (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al. Cancer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simon, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355). Más aún, el VEGF activa la proteína quinasa regulada por la señal extracelular...

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I)


en la que

R1 se selecciona de entre el grupo constituido por arilo, bencilo, y heteroarilo,

en la que arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por

• alquilo (C1-C4), en la que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 halógenos, 0 ó 1 heterociclilo, ó 0 ó 1 alcoxi (C1-C3), en la que
el alcoxi (C1-C3) puede estar opcionalmente sustituido con alquilamino (C1-C3),
• alcoxi (C1-C3), en la que alcoxi (C1-C3) puede estar opcionalmente sustituido con alquilamino (C1-C3),
• halógeno,
• trifluorometilo,
• trifluorometoxi,
• cicloalquilo (C3-C6),
• fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos,
• , en la que X es CH2, O, S o NR1-1, y en la que R1-1 es hidrógeno o alquilo (C1-C6),
• nitro,
• ciano,
• alquiltio (C1-C3),
• trifluorometiltio,
• alquil (C1-C3)-carbonilo,
• alcoxi (C1-C6)-carbonilo, y
• fenoxi, en la que el fenoxi puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, y halógeno,
y
en la que el bencilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo (C1-C3) y alcoxi (C1-C3);

R2 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4);

R3 se selecciona de entre el grupo constituido por

• carboxilo,
• formilo,
• alquil (C1-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de entre flúor, cloro, hidroxi, alcoxi (C1-C6), y heterociclo,
• cicloalquil (C3-C6)-carbonilo,
• alcoxi (C1-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de amino y alcoxi (C1-C6)-carbonilo,
• aminocarbonilo,
• alquilamino (C1-C6)-carbonilo, en la que el alquilamino (C1-C6)-carbonilo puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por cicloalquilo (C3-C6), halógeno, amino, alquilamino (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquiltio (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, y metilsulfonilo, y en la que el alquilamino (C1-C6)-carbonilo puede estar opcionalmente sustituido con o 0 ó 1 heterociclilo, en la que el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 alquilo (C1-C6), y en la que el alquilamino (C1-C6)-carbonilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 fenilo, en la que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 halógeno, alquilo (C1-C6), o alcoxi (C1-C6),
• heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con 0 ó 1 amino, alquilamino (C1-C6), cicloalquilo, o alquilo (C1-C6), en la que el alquilo (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 amino o alquilamino (C1-C6),
• alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por
a)hidroxilo, b)amino, c)alquilamino (C1-C6), en la que el alquilamino (C1-C6) puede estar sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, amino, alquilamino, metoxi, metiltio y metilsulfonilo, d)arilamino, en la que el arilamino puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), y trifluorometilo, e)heterociclilo, en la que el heterociclilo puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 alquilo (C1-C6), en la que el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 hidroxi, metoxi o piridilo, f)imidazolilo, g)piridilamino, h)alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con fluoro hasta el nivel de perfluoro, o con heterociclo, en la que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 alquilo (C1-C6), i)alcoxi (C1-C3)-alcoxi (C2-C3), y j)alcoxi (C1-C6)-carbonilo, k)cicloalquilo (C3-C6), l)ciano, • alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por amino, alquilamino (C1-C6), y heterociclilo, en la que el heterociclilo puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 alquilo (C1-C6),
• cicloalquilamino (C3-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C3),
• ciano,
• heteroarilo, en la que el heteroarilo puede estar sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por
q)alquilo (C1-C6), en la que el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 0, 1, 2, ó 3 halógenos, 0 ó 1 heterociclilo, 0 ó 1 alquilamino, ó 0 ó 1 hidroxi o metoxi, r)halógeno, s)amino, t)alquilamino, u)alcoxi (C1-C6)-carbonilo, y v)cicloalquilo (C3-C6), • heteroarilcarbonilo, que puede estar sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6) y halógeno,
• heterociclilo, en la que el heterociclilo puede estar sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6)-carbonilo; y

R4 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) y halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

R1 se selecciona de entre el el grupo constituido por fenilo y heteroarilo monocíclico que presenta 5 o 6 átomos de anillo,

en el que fenilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por

• alquilo (C1-C4), en el que alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 0, 1, 2 ó 3 halógenos, 0 ó 1 pirrolidinilo, 0 ó 1 morfolinilo, ó 0 ó 1 alcoxi (C1-C3) en el que alcoxi (C1-C3) puede estar opcionalmente sustituido con alquilamino (C1-C3),
• alcoxi (C1-C3), en el que alcoxi (C1-C3) puede estar opcionalmente sustituido con alquilamino (C1-C3),
• halógeno,
• trifluorometilo,
• trifluorometoxi,
• cicloalquilo (C3-C6),
• fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 halógenos,
• trifluorometiltio;

R2 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4);

R3 se selecciona de entre el grupo constituido por

• carboxilo,
• formilo,
• alquil (C1-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de flúor, cloro, hidroxi, alcoxi (C1-C6), y heterociclo monocíclico que presenta 5 ó 6 átomos de anillo,
• cicloalquil (C3-C6)-carbonilo,
• alcoxi (C1-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de amino, y alcoxi (C1-C6)-carbonilo,
• aminocarbonilo,
• alquilamino (C1-C6)-carbonilo, en el que el alquilamino (C1-C6)-carbonilo puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por cicloalquilo (C3-C6), halógeno, amino, alquilamino (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquiltio (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, y metilsulfonilo, y en el que el alquilamino (C1-C6)-carbonilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 hidroxilo ó 0 ó 1 heterociclilo monocíclico que presenta 5 ó 6 átomos de anillo, en el que el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 alquilo (C1-C6), y en el que alquilamino (C1-C6)-carbonilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 fenilo, en el que fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 halógeno o alquilo (C1-C6),
• heterociclilcarbonilo monocíclico que presenta 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido con 0 ó 1 amino, alquilamino (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), o alquilo (C1-C6), en el que el alquilo (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 amino o alquilamino (C1-C6),
• alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por
a)hidroxilo, b)amino, c)alquilamino (C1-C6), en el que el alquilamino (C1-C6) puede estar sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, amino, alquilamino, metoxi, metiltio y metilsulfonilo, e)heterociclilo monocíclico que presenta 5 ó 6 átomos de anillo, en el que el heterociclilo puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 alquilo (C1-C6), en el que el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 hidroxi, metoxi o piridilo, f)imidazolilo, h)alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con fluoro hasta el nivel de perfluoro, o con heterociclo monocíclico que presenta 5 ó 6 átomos de anillo, en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 alquilo (C1-C6), i)alcoxi (C1-C3)-alcoxi (C2-C3), y j)alcoxi (C1-C6)-carbonilo, k)cicloalquilo (C3-C6), l)ciano, • cicloalquilamino (C3-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C3),
• ciano,
• heteroarilo, en el que el heteroarilo puede estar sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por
a)alquilo (C1-C6), en el que el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 0, 1, 2, ó 3 halógenos, 0 ó 1 heterociclilo monocíclico que presenta 5 ó 6 átomos de anillo, 0 ó 1 alquilamino, o 0 ó 1 hidroxi o metoxi, b)halógeno, e)alcoxi (C1-C6)-carbonilo, y f)cicloalquilo (C3-C6), • heteroarilcarbonilo monocíclico que presenta 5 ó 6 átomos de anillo,
• heterociclilo monocíclico que presenta 5 ó 6 átomos de anillo, en el que el heterociclilo puede estar sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6)-carbonilo; y

R4 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno y halógeno;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

R1 se selecciona de entre el grupo constituido por fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo y pirimidinilo,

en el que fenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, y pirimidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por

• alquilo (C1-C4), en el que el alquilo (C1-C4) puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 halógenos,
• alcoxi (C1-C3), en el que el alcoxi (C1-C3) puede estar opcionalmente sustituido con alquilamino (C1-C3),
• halógeno,
• trifluorometilo,
• trifluorometoxi,
• ciclopropilo,
• fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos;

R2 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, fluoro y cloro;

R3 se selecciona de entre el grupo constituido por

• alquil (C1-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados de entre flúor, cloro, hidroxi, alcoxi (C1-C6), piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y piperidinilo,
• ciclopropilcarbonilo,
• aminocarbonilo,
• alquilamino (C1-C6)-carbonilo, en el que el alquilamino (C1-C6)-carbonilo puede estar opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por cicloalquilo (C3-C6), halógeno, amino, alquilamino (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilo, alquiltio (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-carbonilamino, y metilsulfonilo, y en el que el alquilamino (C1-C6)-carbonilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 hidroxilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 alquilo (C1-C6), y en el que el alquilamino (C1-C6)-carbonilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 fenilo, en el que el fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 halógeno o alquilo (C1-C6),
• heterociclilcarbonilo seleccionado de entre piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo o piperidinilcarbonilo, opcionalmente sustituido con 0 ó 1 amino, alquilamino (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), o alquilo (C1-C6), en el que el alquilo (C1-C6) puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 amino o alquilamino (C1-C6),
• alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por
a)hidroxilo, c)alquilamino (C1-C6), en el que el alquilamino (C1-C6) puede estar sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, alquilamino y metoxi, e)piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, en el que piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o piperidinilo puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 alquilo (C1-C6), en el que el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 0, 1 ó 2 hidroxi o metoxi, f)imidazolilo, h)alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido con fluoro hasta el nivel de perfluoro, o con heterociclo monocíclico que presenta 5 ó 6 átomos de anillo, en el que el heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con 0 ó 1 alquilo (C1-C6), i)alcoxi (C1-C3)-alcoxi (C2-C3), y j)alcoxi (C1-C6)-carbonilo, k)cicloalquilo (C3-C6), l)ciano, • cicloalquilamino (C3-C6)-carbonilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C3),
• ciano,
• pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, imidazolilo o pirimidinilo, en el que pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, imidazolilo o pirimidinilo puede estar sustituido con 0, 1, 2, ó 3 grupos seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por
a)alquilo (C1-C6), en el que el alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 0, 1, 2, ó 3 halógenos, 0 ó 1 alquilamino, ó 0 ó 1 metoxi, b)halógeno, y f)cicloalquilo (C3-C6), • pirazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, piridinilcarbonilo o pirimidinilcarbonilo; y

R4 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno y fluoro;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, en el que

un compuesto de fórmula (II)


en la que R2, R3 y R4 presentan el significado indicado en la reivindicación 1,

se hace reaccionar con un compuesto de isocianato de fórmula (III)

(III)R1-NCO

o con un carbamato de fórmula (VI)

(VI),R1-NH-C(O)-OPh

en la que R1 presenta el significado indicado en la reivindicación 1; o

un compuesto de fórmula (IV)


en la que R1, R2, R3 y R4 presentan el significado indicado en la reivindicación 1,

se hace reaccionar con una amina de fórmula (V)

(V),R1-NH2

en la que R1 presenta el significado indicado en la reivindicación 1.

5. Compuesto según la reivindicación 1 para el tratamiento o la prevención de trastornos.

6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 en combinación con por lo menos un excipiente o portador farmacéuticamente seguro, farmacéuticamente aceptable.

8. Procedimiento para preparar la composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende combinar por lo menos un compuesto según la reivindicación 1 con por lo menos un excipiente o portador farmacéuticamente seguro, farmacéuticamente aceptable, mezclando la combinación y llevando la combinación a una forma de administración adecuada.

9. Utilización del compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos proliferativos.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 ó 7 para el tratamiento o la prevención de trastornos proliferativos.

11. Utilización según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o afección es el cáncer.

12. Utilización según la reivindicación 9, en la que dicho tratamiento muestra un efecto sobre la angiogénesis.


 

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