Derivados de pirrolidina como antagonistas del receptor de NK3.

Compuesto de fórmula: **Fórmula**

en la que:

R1 es hidrógeno o alquilo-C1-8,

R2 es hidrógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o es halógeno o CN, e independientemente, en caso de que o sea 2,

Ar1 es arilo o heteroarilo,

Ar2 es arilo o heteroarilo,

R'/R'' son, independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8, halógeno, C(O)-alquilo-C1-8, ciano o alquilo- C1-8 sustituido con halógeno,

m es 0, 1 ó 2, en caso de que n sea 0,

m es 0 ó 1, en caso de que n sea 1,

n es 0 ó 1,

o es 1 ó 2,

en la que arilo es un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contienen 6 a 14 átomos de carbono, en los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y en la que heteroarilo es un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contienen 20 a 14 átomos anulares, en los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre N, O o S, o sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautoméricas de los mismos.

Derivados de pirrolidina como antagonistas del receptor de NK3

en la que: R1 es hidrógeno o alquilo inferior, R2 es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno o es halógeno o CN, e

independientemente, en caso de o sea 2, Ar1 es arilo o heteroarilo, Ar2 es arilo o heteroarilo, R’/R" son, independientemente, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, C (O) -alquilo inferior, ciano o alquilo inferior sustituido con halógeno, m es 0, 1 ó 2 en caso de n sea 0, o m es 0 ó 1, en caso de que n sea 1, n es 0 ó 1,

o es 1 ó 2,

o a sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautoméricas de los mismos.

La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros del compuesto de fórmula I, así como las mezclas racémicas y no racémicas de las mismas.

Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor de NK-3 de alto potencial para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .

Las tres taquiquininas de mamífero principales, la sustancia P (SP) , la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) pertenecen a la familia de los neuropéptidos que comparten la secuencia pentapéptido COOH-terminal común Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica mediante tres receptores de neuroquinina (NK) diferentes, denominados NK-1, NK-2 y NK-3. SP se une preferentemente al receptor de NK-1, NKA al receptor de NK-2 y NKB al receptor de NK-3.

El receptor de NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su participación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades convierten el receptor de NK-3 en una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283:185-188, 2000; Exp. Opin. Ther. Patents 10:939-960, 2000; Neuroscience 74:403-414, 1996; Neuropeptides 32:481-488, 1998) .

La esquizofrenia es uno de los trastornos neuropsiquiátricos principales, caracterizada por alteraciones mentales severas y crónicas. Esta devastadora enfermedad afecta a aproximadamente 1% de la población mundial. Los síntomas se inician en la adultez temprana, seguidos de un periodo de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos) , embotamiento emocional, depresión, anhedonia, empobrecimiento del discurso, déficits de memoria y de la atención, así como aislamiento social (síntomas negativos) .

Durante décadas, científicos y médicos han realizado esfuerzos con el objetivo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido a un amplio abanico de síntomas, ha dificultado dichos esfuerzos. No existen características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma individual se encuentra presente consistentemente en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de la esquizofrenia como un único trastorno o como una diversidad de trastornos diferentes es una cuestión que se ha debatido pero que todavía no se ha resuelto. La dificultad principal en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimientos sobre la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas basándose en estudios farmacológicos, con el fin de racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Sin embargo, considerando la complejidad de la esquizofrenia, puede resultar necesario un perfil de afinidad a múltiples receptores apropiado de eficacia contra los signos y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia preferentemente presentaría una dosis baja, permitiendo la dosificación de una vez al día, debido al bajo cumplimiento de los pacientes esquizofrénicos.

En los últimos años han aparecido en la literatura estudios clínicos con antagonistas selectivos de receptores de NK1 y NK2 que han mostrado resultados en el tratamiento de la emesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) , y el asma (NK2 y NK1) . Los datos más interesantes han sido producidos en el tratamiento de la emesis, náuseas y depresión inducidas por la quimioterapia con NK1 y en el asma con los antagonistas de receptores de NK2. En contraste, no han aparecido datos clínicos en la literatura sobre los antagonistas de receptores de NK3 hasta el año 2000. Osanetant (SR 142.801) , de Sanofi-Synthelabo, ha sido el primer antagonista no peptídico potente y selectivo identificado, descrito para los receptores de la taquiquinina NK3 para el potencial tratamiento de la esquizofrenia, que ha sido publicado en la literatura (Current Opinion in Investigational Drugs 2 (7) :950-956, 2001, y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Massachusetts) . El fármaco propuesto, SR 142.801, se ha demostrado en un ensayo de fase II que es activo sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como las alteraciones del comportamiento, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motora excitada y el habla incoherente, aunque inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de memoria y de atención.

Los antagonistas de receptores de la neuroquinina-3 han sido descritos como útiles en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion Ther. Patents 10 (6) :939-960, 2000, y Current Opinion in Investigational Drugs 2 (7) :950-956, 2001, y Psychiatric Disorders, estudio 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Massachusetts) .

Son objetivos de la presente invención nuevos compuestos de fórmula I, su preparación, medicamentos basados en un compuesto según la invención y su producción, así como la utilización de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .

Las indicaciones preferentes utilizando los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) .

Las definiciones siguientes de los términos generales utilizados en la presente description resultan aplicables con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos de alquilo inferior preferentes son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.

La expresión "alquilo inferior sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que se sustituye por lo menos un átomo de hidrógeno con halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. Los grupos de alquilo inferior preferentes sustituidos con grupos de halógeno son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.

El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo.

El término "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contienen 6 a 14 átomos de carbono en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo, bencilo, naftilo o indanilo. Resulta preferente el grupo fenilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contienen 5 a 14 átomos anulares, que preferentemente contienen 5 a 10 átomos anulares, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y que contiene por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre N, O o S; por ejemplo quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, triazolilo, [1, 3, 4]oxadiazolilo,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula:

en la que: R1 es hidrógeno o alquilo-C1-8, R2 es hidrógeno, alquilo-C1-8, alquilo-C1-8 sustituido con halógeno o es halógeno o CN, e independientemente,

en caso de que o sea 2, Ar1 es arilo o heteroarilo, Ar2 es arilo o heteroarilo, R'/R'' son, independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-8, alcoxi-C1-8, halógeno, C (O) -alquilo-C1-8, ciano o alquilo

C1-8 sustituido con halógeno, m es 0, 1 ó 2, en caso de que n sea 0, m es 0 ó 1, en caso de que n sea 1, n es 0 ó 1,

o es 1 ó 2,

en la que arilo es un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contienen 6 a 14 átomos de carbono, en los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y en la que heteroarilo es un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contienen 5 a 14 átomos anulares, en los que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de entre N, O o S, o sales farmacéuticamente activas, mezclas racémicas, enantiómeros, isómeros ópticos o formas tautoméricas de los mismos.

2. Compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 1, en el que n y m son 1.

3. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 2, en el que tanto Ar1 como Ar2 son grupos piridinilo.

4. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 3, en el que los compuestos son: 4-{ (3S, 4R) -3- (4-clorofenil) -4-[1- ( (S) -5-cloro-piridín-2-iloxi) -etil]-pirrolidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, { (3S, 4R) -3- (4-clorofenil) -4-[1- ( (S) -5-cloro-piridín-2-iloxi) -etil]-pirrolidín-1-il}- (5’-trifluorometil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-4-il) -metanona, 1- (4-{ (3S, 4R) -3- (4-clorofenil) -4-[1- ( (S) -5-cloro-piridín-2-iloxi) -etil]-pirrolidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-5’-il) -etanona, 4-{ (3S, 4R) -3- (4-clorofenil) -4-[1- ( (S) -5-cloro-piridín-2-iloxi) -etil]-pirrolidín-1-carbonil}-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-4’-carbonitrilo, ( (3S, 4R) -3- (4-clorofenil) -4-[1- ( (S) -5-cloro-piridín-2-iloxi) -etil]-pirrolidín-1-il) - (5’-metoxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 2’]bipiridinil-4-il) -metanona,

{ (3S, 4R) -3- (4-clorofenil) -4-[1- ( (S) -5-cloro-piridín-2-iloxi) -etil]-pirrolidín-1-il}- (6’-metoxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H[1, 3’]bipiridinil-4-il) -metanona o 4-