DERIVADOS DE PIRROLIDINA COMO ANTAGONISTAS DOBLES DE LOS RECEPTORES NK1/NK3.

- Un compuesto de la fórmula R 1 es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;

R 2 es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno; R 3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, ­ C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O-alquilo inferior, -NHCO-alquilo inferior, ó es cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por =O, ­ (CH2)p-O-alquilo inferior ó alquinilo inferior, ó es arilo o heteroarilo insustituido ó sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente en alquilo inferior, CN, -S(O)2-alquilo inferior, halógeno, -C(O)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ó alcoxi inferior sustituido por halógeno; o es -(CH2)p-NR4R5; R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR')p­ alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR')p-O-alquilo inferior, -(CRR')p-S-alquilo inferior, -(CRR')p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6; R/R' son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxilo; n es 1 ó 2; o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; alquilo inferior, significa alquilo C1-4; o a sales de adición de ácidos de estos, farmacéuticamente activos

**(Ver fórmula)**

en donde,

R1 es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;

R2

es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;

R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O-alquilo inferior, -NHCO-alquilo inferior, ó es

cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por =O, (CH2)p-O-alquilo inferior ó alquinilo inferior, ó es arilo o heteroarilo insustituido ó sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente en alquilo inferior, CN, -S(O)2-alquilo inferior, halógeno, C(O)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ó alcoxi inferior sustituido por halógeno; o es -(CH2)p-NR4R5;

R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR')palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR')p-O-alquilo inferior, -(CRR')p-S-alquilo inferior, -(CRR')p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;

R/R' son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxilo;

n es 1 ó 2;

o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o a sales de adición de ácidos de estos, farmacéuticamente activos.

El compuesto de la fórmula I, puede contener algunos átomos de carbono asimétricos. En correspondientemente en concordancia, la presente invención, incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros y mezclas de éstas.

Se prefieren los trans-diestereoisómeros, incluyendo a ambos enantiómeros, de la forma que sigue:

**(Ver fórmula)**

Los compuestos de la fórmula I, y sus sales, se caracterizan por unas propiedades terapéuticamente valiosas. Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, los compuestos de la fórmula I, muestran una alta afinidad,

simultáneamente, a ambos, los receptores NK1 y NK3. (antagonistas dobles de los receptores NK1/NK3), de utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia.

La esquizofrenia, es uno de los principales trastornos neuropsiquiátricos, caracterizado por degradaciones o deterioros mentales, graves y crónicos. Los devastadores efectos de la enfermedad, afectan a un porcentaje de aproximadamente un 1%, de la población mundial. Los síntomas, empiezan en la temprana edad adulta, y vienen seguidos por un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia, se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios, (síntomas positivos), efectos contundentes, depresión, anhedonia, pobreza del lenguaje, déficits de memoria y de atención, así como retraimiento social (síntomas negativos).

Durante décadas, los científicos y los médicos, han venido realizando esfuerzos con el ánimo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos, debido a una amplia gama de síntomas, ha impedido el éxito de dichos esfuerzos. No existen unas características específicas focales, para la diagnosis de la esquizofrenia y, por consiguiente, no se encuentra presente ningún síntoma individual, de una forma consistente, en la totalidad de los pacientes. Por consiguiente, se ha discutido la diagnosis de la esquizofrenia, como un trastorno individual, o como una variedad de diferentes trastornos, perno ésta no se ha resuelto todavía. La mayor dificultad, en el desarrollo de un

nuevo fármaco para la esquizofrenia, es la ausencia de conocimientos sobre la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas, sobre la base de estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la correspondiente terapia: las hipótesis de la dopamina, de la serotina y del glutamato. Pero, teniendo en consideración la complejidad de la esquizofrenia, podría requerirse un perfil apropiado de afinidad multireceptora para la eficacia contra los signos positivos y los síntomas. Adicionalmente, además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia, tendría preferiblemente una reducida dosificación, permitiendo una dosificación correspondiente a una dosis por día, debido a la reducida observancia por parte de los pacientes con esquizofrenia.

En los años recientes, aparecieron, en la literatura especializada, estudios clínicos con antagonistas selectivos de los recetores NK1 y NK2, que mostraban uno buenos resultados para el tratamiento de la amnesia, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK1 y NK2). Los datos más excitantes, fueron los que se produjeron en el tratamiento de la emesis producida por quimioterapia, náusea y depresión con antagonistas de receptores de NK1, y en el asma con antagonistas de receptores de NK2. Como contraste de ello, no han aparecido ningunos datos clínicos, en la literatura, a propósito de los antagonistas de los receptores de NK3, hasta el año 2000. El Osanetant (SR 142,801), de los laboratorios Sanofi-Synthelabo, fue el primer antagonista no peptídico potente y selectivo, descrito

para el receptor de taquiquinina NK3, para el tratamiento potencial de la esquizofrenia que se reportó en la literatura especializada (Current Opinion en Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders, Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto, el SR 142,801, se manifestó, en un ensayo de la fase II, como activo, en los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como el comportamiento modificado, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motriz excitada y el habla incoherente, pero éste se manifestó como inactivo, en el tratamiento de los síntomas negativos, los cuales son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de la memoria o de la atención.

Los antagonistas del receptor de neuroquinina-3, han sido descritos como de utilidad, en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion en Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).

Adicionalmente, además, la patente europea EP 1 192 952, describe una composición farmacéutica que contiene una combinación de un antagonista del receptor NK3, y un antagonista del receptor NK1 penetrante en el CNS (sistema nervioso central, de sus iniciales en inglés), para el tratamiento de la depresion y de la ansiedad. Esta ventaja,

puede realizarse mediante la administración de un fármaco ideal contra la esquizofrenia.

Éstos se han descrito como activos en el receptor NK1, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con este receptor, tales como los condiciones o trastornos que incluyen a la migraña, la artritis reumatoidea, el asma y la enfermedad inflamatoria del intestino, así como la medición del reflejo emético y la modulación de los trastornos del sistema nervioso central (CNS, - de sus iniciales en inglés), tales como la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, el dolor, el dolor de cabeza o jaqueca, especialmente, la migraña, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, la atenuación de síndrome de abstinencia de la morfina, los cambios cardiovasculares, el edema, tales como el edema provocado por las lesiones o heridas térmicas, las enfermedades inflamatorias crónicas, tales como la artritis reumatoidea, la hiperactividad asmática / bronquial, y otras enfermedades inflamatorias, que incluyen la rinitis alérgica, las enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo a la colitis ulcerante y la enfermedad de Crhon, las lesiones oculares y la enfermedades oculares inflamatorias.

Los antagonistas del receptor de neuroquinina-1, son adicionalmente de utilidad para el tratamiento del mareo por movimiento o cinetosis, para el tratamiento de los vómitos inducidos, o para el tratamiento de trastornos psicoinmunológicos o psicosomáticos, véase Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science, 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO

95/16679, WO 95/18124...

1. Un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde,

R1 es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;

R2

es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;

R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O-alquilo inferior, -NHCO-alquilo inferior, ó es

cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por =O, (CH2)p-O-alquilo inferior ó alquinilo inferior, ó es arilo o heteroarilo insustituido ó sustituido, en donde, los sustituyentes, se seleccionan de entre el grupo consistente en alquilo inferior, CN, -S(O)2-alquilo inferior, halógeno, -C(O)-alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior ó alcoxi inferior sustituido por halógeno; o es -(CH2)p-NR4R5;

R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR')palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR')p-O-alquilo inferior, -(CRR')p-S-alquilo inferior, -(CRR')p-O-alquilo

inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;

R/R' son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxilo;

n es 1 ó 2;

o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; alquilo inferior, significa alquilo C1-4;

o a sales de adición de ácidos de estos, farmacéuticamente activos.

2. Un compuesto de la fórmula I-A, según la reivindicación 1

**(Ver fórmula)**

en donde

R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;

R2

, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;

R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR')palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR')p-O-alquilo inferior, -(CRR')p-S-alquilo inferior, -(CRR')p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6;

R/R' son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo

inferior sustituido por hidroxi;

n es 1 ó 2;

o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o sales de adición de éstos, farmacéuticamente activas.

3. Un compuesto de la fórmula I-B, según la reivindicación 1

**(Ver fórmula)**

en donde

R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;

R2

, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;

R4/R5 son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior, -(CRR')palquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CRR')p-O-alquilo inferior, -(CRR')p-S-alquilo inferior, -(CRR')p-O-alquilo inferior sustituido por hidroxi ó cicloalquilo C3-6 ;

R/R' son, de una forma independiente el uno con respecto al otro, hidrógeno, alquilo inferior ó alquilo inferior sustituido por hidroxi;

n es 1 ó 2;

o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente

activas. 4. Un compuesto de la I-C, según la reivindicación 1

**(Ver fórmula)**

en donde

R1, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior;

R2

, es hidrógeno, halógeno, alcoxi inferior ó alquilo inferior sustituido por halógeno;

R3 es -(CH2)p-heterociclilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior, halógeno, -S(O)2-alquilo inferior, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -(CH2)p-O- alquilo inferior ó -NHCO- alquilo inferior;

n es 1 ó 2;

o es 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o sales de adición de ácidos de éstos, farmacéuticamente activas.

5. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, el sustituyente (R2)o, es 3,5diCF3.

6. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 4, en donde, R3, es morfolinilo.

7. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 6, en donde, los compuestos, son

rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4cloro-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-Nmetil-isobutiramida,

rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metilisobutiramida, ó

rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(morfolin-4-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida.

8. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 4, en donde, R3, es piperazinilo, sustituido por S(O)2-alquilo inferior ó C(O)-alquilo inferior.

9. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 8, en donde, los compuestos, son

rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-l-carbonil)pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida,

rac-N-[(3S,4R)-1-(4-acetil-piperazin-1-carbonil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida,

rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida,

rac-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin

3-il]-N-me-til-isobutiramida,

rac-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(3S,4R)-4-(4fluoro-2-metil-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida ó

rac-N-[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-metanosulfonilpiperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)N-metil-isobutiramida.

10. Un compuesto de la fórmula I-A, según la reivindicación 2, en donde, R4/R5, son hidrógeno ó alquilo inferior sustituido por hidroxi.

11. Un compuesto de la fórmula I-A, según la reivindicación 10, en donde, los compuestos, son

bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]metilamino}4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico, ó

(2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-(3S,4R)-3-{[2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-carboxílico.

12. Un procedimiento para prepara un compuesto de la fórmula I, según se define en la reivindicación 1, procedimiento éste, el cual comprende

el cual comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de la fórmula

R3C(O)Cl III

para la obtención de un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en donde, las definiciones, son tal y como se han descrito en la reivindicación 1, ó

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

con una amida de la fórmula

NHR4R5

para la obtención de un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

R1R2R4 R5

en donde, , , y , tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, ó

c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

NHR4R5

para la obtención de un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

R1R2R4 R5

en donde, , , y , tienen los significados proporcionados en la reivindicación 1, y en caso deseado, convertir el compuesto obtenido, en una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable.

13. Un medicamento que contiene un compuesto según se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 11 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. Un medicamento según la reivindicación 13, para el tratamiento de síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia.

15. Un compuesto de la fórmula I, según se define en la reivindicación 1, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia.

100 16. El uso de un compuesto de la fórmula I, según se