Derivados de pirimidopiridazina útiles como inhibidores de p38 MAPK.

Un compuesto de la Fórmula (IA) o (IB), o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

**Fórmula**

en donde:

R2a, R2b, R2c son independientemente seleccionados de H, halógeno y C1-C6 alquilo;

Y es -O- o -S(O)p- en donde p es 0, 1 ó 2; y

R1 es un radical de la Fórmula (IIC);

en donde

T es -N o -CH;

R3 es H o F.

Derivados de pirimidopiridazina útiles como inhibidores de p38 MAPK

Esta invención se relaciona con compuestos y composiciones que son inhibidores de p38 MAPK, útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento, entre otras, de enfermedades del tracto respiratorio.

Antecedentes de la invención Las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) constituyen una familia de serina/treonina cinasas prolina-dirigida que activan sus sustratos por fosforilación dual. Existen cuatro isoformas humanas conocidas de cinasa p38 MAP, p38α, p38α, p38γ y p38δ. Las cinasas p38, que se conocen además como proteínas de unión al fármaco antiinflamatorio supresor de citocina (CSBP) , proteínas cinasas activadas por estrés (SAPK) y RK, son responsables de fosforilar (Stein y otros, Ann. Rep. Med Chem., 1996, 31, 289-298) y activar los factores de transcripción (tales como ATF-2, MAX, CHOP y C/ERPb) así como otras cinasas (tales como MAPKAP-K2/3 o MK2/3) , y se activan en sí mismas por estrés físico y químico (por ejemplo UV, estrés osmótico) , citocinas proinflamatorias y lipopolisacárido bacteriano (LPS) (Herlaar E. & Brown Z., Molecular Medicine Today, 1999, 5, 439-447) . Los productos de fosforilación de p38 se muestran para mediar la producción de citocinas inflamatorias, que incluyen factor de necrosis tumoral alfa (TNF α) , interleucina- (IL-) -1, y ciclooxigenasa-2 (COX-2) . IL-1 y TNFα se conocen además para estimular la producción de otras citocinas proinflamatorias tales como IL-6 e IL-8.

IL-1 y TNFα son sustancias biológicas producidas por una variedad de células, tales como monocitos o macrófagos. La IL-1 ha demostrado mediar una variedad de actividades biológicas que se consideran de importancia en la inmunoregulación y otras condiciones fisiológicas tales como la inflamación (por ejemplo Dinarello y otros, Rev. Infect. Disease, 1984, 6, 51) . La producción excesiva o no regulada de TNF (particularmente TNFα) se ha implicado para mediar o exacerbar un número de enfermedades, y se cree que el TNF puede provocar o contribuir a los efectos de inflamación en general. IL-8 es un factor quimiotáctico producido por varios tipos de células que incluyen células mononucleares, fibroblastos, células endoteliales, y queratinocitos. Su producción a partir de células endoteliales se induce por IL-1, TNF, o lipopolisacárido (LPS) . IL-8 estimula un número de funciones in vitro. Ha demostrado tener propiedades quimioatrayentes para los neutrófilos, linfocitos T y basófilos. El aumento de la producción de IL-8 es además responsable de la quimiotaxis de neutrófilos en el sitio inflamatorio in vivo.

Se espera que la inhibición de la transducción de señales a través de p38, la que adicionalmente a IL-1, TNF e IL-8 descritos anteriormente es requerida también para la síntesis y/o acción de muchas proteínas proinflamatorias adicionales (por ejemplo, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina) , sea un mecanismo muy eficaz para regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmune. Esta expectativa se apoya en las potentes y diversas actividades antiinflamatorias descritas para los inhibidores de la cinasa p38 (Badger y otros, J. Pharm. Exp. Thera., 1996, 279, 1453 1461; Griswold y otros, Pharmacol. Comm., 1996, 7, 323-229) . En particular, inhibidores de la cinasa p38 se han descrito como agentes potenciales para tratar la artritis reumatoide. Adicionalmente a los vínculos entre la activación de p38 y la inflamación crónica y artritis, existen además datos que implica una función para p38 en la patogénesis de las enfermedades respiratorias en particular COPD y asma. Los estímulos estresantes (que incluyen el humo de tabaco, infecciones o productos oxidativos) pueden provocar inflamación en el entorno del pulmón. Los inhibidores de p38 se mostraron para inhibir LPS y TNF-α de las vías respiratorias inducido por ovalbúmina, IL-1β, IL-6, IL-4, IL-5 e IL-13 (Haddad y otros, Br. J. Pharmacol., 2001, 132 (8) , 1715-1724; Underwood y otros, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. 2000, 279, 895-902; Duan y otros, 2005 Am. J. Respir. Crit. Care Med., 171, 571-578; Escott y otros Br. J. Pharmacol., 2000, 131, 173-176; Underwood y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 293, 281-288) . Además, estos inhiben significativamente la neutrofilia y la liberación de MMP-9 en modelos animales de LPS, ozono o humo de cigarrillo. Existe además un significativo cuerpo de datos preclínicos que destacan los posibles beneficios de la inhibición de la p38 cinasa que pudieran ser relevantes en el pulmón (Lee y otros, Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200) . Así, la inhibición terapéutica de la activación de p38 puede ser importante para la regulación de la inflamación de las vías respiratorias.

La implicación de la vía de la p38MAPK en varias enfermedades ha sido revisada por P. Chopra y otros (Expert Opinion on Investigational Drugs, 2008, 17 (10) , 1411-1425) . Se cree que los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar enfermedades mediadas por la p38 tales como: asma, broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis, lesión pulmonar aguda y bronquiectasias, hipertensión arterial pulmonar, tuberculosis, cáncer de pulmón, inflamación generalmente (por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino) , artritis, neuroinflamación, dolor, fiebre, enfermedades fibróticas, trastorno y enfermedades pulmonares (por ejemplo, lesión alveolar hiperóxica) , enfermedades cardiovasculares, lesión por reperfusión post isquémica y insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, apoplejía, isquemia, lesión por reperfusión, lesión por reperfusión renal, edema cerebral, neurotrauma y trauma cerebral, trastornos neurodegenerativos, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad hepática y nefritis, afecciones gastrointestinales, enfermedades ulcerativas, enfermedad de Crohn, enfermedades oftálmicas, afecciones oftalmológicas, glaucoma, lesión aguda del tejido ocular y traumas oculares,

diabetes, nefropatía diabética, afecciones relacionadas con la piel, mialgias debidas a la infección, influenza, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, enfermedad autoinmunitaria, rechazo al injerto, enfermedades de resorción ósea, esclerosis múltiple, soriasis, eczema, trastornos del sistema reproductivo de la mujer, afecciones patolóogicas (pero no malignas) , tales como hemangiomas, angiofibroma de la nasofaringe, y necrosis avascular de los huesos, tumores/neoplasia benigna y maligna que incluyen cáncer, leucemia, linfoma, lupus eritematoso sistémico (SLE) , angiogénesis que incluye neoplasia, hemorragia, coagulación, daño por radiación, y/o metástasis. La liberación crónica del TNF activo puede provocar caquexia y anorexia, y el TNF puede ser letal. El TNF se ha implicado en enfermedades infecciosas. Estas incluyen, por ejemplo, la malaria, infección micobacteriana y meningitis. Estas incluyen además infecciones virales, tales como HIV, virus de la influenza, y virus del herpes, que incluyen virus del herpes simple tipo-1 (HSV-1) , virus del herpes simple tipo-2 (HSV2) , citomegalovirus (CMV) , virus varicela-zoster (VZV) , virus de Epstein-Barr, virus de herpes humano-6 (HHV-6) , herpesvirus-7 humano (HHV7) , herpesvirus-8 humano (HHV-8) , pseudorabies y rinotraqueítis, entre otros.

Los inhibidores de la cinasa P38 conocidos se han analizado por G. J. Hanson (Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733) J Hynes y otros (Current Topics in Medicinal Chemistr y , 2005, 5, 967-985) , C. Dominguez y otros (Expert Opinions on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816) y L. H. Pettus & R. P. Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistr y , 2008, 8, 1452-1467) . Los inhibidores de p38 que contienen el sistema anular de triazanaftalenona se conocen en la técnica, por ejemplo WO 1998/027098.

Breve descripción de la invención Los compuestos de la presente invención son inhibidores de proteína cinasa activada por mitógeno p38 ("p38 MAPK", "p38

cinasa" o "p38") , que incluyen p38α cinasa, y son inhibidores de la producción de citocina y quimocina que incluyen la producción de TNFα e IL-8. Estos tienen una serie de aplicaciones terapéuticas, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente enfermedades de las vías respiratorias alérgicas y no alérgicas, más particularmente enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ("COPD") y asma. Estas son por lo tanto particularmente adecuadas para la administración pulmonar, por inhalación por la nariz o la boca.

De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula (IA) o (IB) , o una sal farmacéuticamente aceptable... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la Fórmula (IA) o (IB) , o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

en donde:

R2a, R2b, R2c son independientemente seleccionados de H, halógeno y C1-C6 alquilo; Y es -O- o -S (O) p- en donde p es 0, 1 ó 2; y R1 es un radical de la Fórmula (IIC) ;

en donde T es -N o -CH; R3 es H o F.

2. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 en donde R1 es un radical de la Fórmula (IIC) en donde 20 R3 es flúor.

3. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde R1 es un radical de la Fórmula (IIC) , en donde T es -C.

4. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde Y es -S-.

5. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R2a, R2b y R2c son independientemente seleccionados de H, F, y Cl.

6. Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R2a es H, R2b es 2-cloro o 2-fluoro, y R2c es 6-cloro o 6-fluoro.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición como la reivindicada en la reivindicación 7 la cual se adapta para inhalación para administración pulmonar.

9. Un compuesto de la fórmula (IA) o (IB) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el 40 tratamiento de neumonía eosinofílica crónica, asma, COPD, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) , exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de la terapia con otros fármacos o enfermedad de las vías respiratorias que se asocia con hipertensión pulmonar.