Derivados de pirimidinas antagonistas del receptor de la vitronectina.

de pirimidina de la fórmula general(I):**Fórmula**

bajo sus formas estereoisoméricas en forma pura y mezclas de estos estereoisómeros, y en su caso, los isómeros E puros, los isómeros Z puros y las mezclas E/Z, así como sus sales de adición fisiológicamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos,

en los que

- R representa

• un radical**Fórmula**

para el cual G representa:**Fórmula**

y G puede ser en sí mismo opcionalmente sustituido por un radical

(C1-C8)alquilamino cuya parte alquilo de cadena recta o ramificada puede estar sustituido por un radical fenilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, y n representa 1 o 2, o bien

• un radical**Fórmula**

para el cual G representa:**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2005/001209.

Solicitante: Galapagos NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: Industriepark Mechelen Noord, Generaal De Wittelaan L11 A3 2800 Mechelen BELGICA.

Inventor/es: HECKMANN, BERTRAND, LEFRANCOIS, JEAN-MICHEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D471/04 (Sistemas condensados en orto)

PDF original: ES-2470375_T3.pdf

 

google+ twitter facebook

Fragmento de la descripción:

Derivados de pirimidinas antagonistas del receptor de la vitronectina La presente invenciïn tiene como objetivo nuevos derivados antagonistas del receptor de la vitronectina, su procedimiento de preparaciïn, su aplicaciïn como medicamentos y las composiciones farmacïuticas que los contienen. La invenciïn tiene como objetivo los derivados de pirimidina de la fïrmula general (I) :

en la cual R, R1, R2, R3 y R4 tienen los significados dados a continuaciïn, y sus formas isomïricas y mezclas de los mismos y sus sales fisiolïgicamente aceptables. Los compuestos de la fïrmula (I) son compuestos que tienen una actividad farmacolïgica y son por lo tanto ïtiles como medicamentos. Estos son antagonistas del receptor de la vitronectina e inhibidores de la adhesiïn celular e inhiben la resorciïn ïsea mediada por los osteoclastos. Ellos son por lo tanto ïtiles para el tratamiento terapïutico o profilïctico de enfermedades que son causadas al menos parcialmente por un aumento no deseado de la resorciïn ïsea, por ejemplo la osteoporosis. La invenciïn ademïs tiene como objetivo los procedimientos de preparaciïn de los compuestos de la fïrmula (I) , su aplicaciïn, en particular como medicamento y las composiciones farmacïuticas que los contienen.

El hueso estï constantemente sometido a un proceso dinïmico que incluye la resorciïn ïsea y la formaciïn ïsea. Estos procesos estïn mediados a travïs de cïlulas especializadas. La formaciïn de hueso es el resultado del depïsito de una matriz mineral por los osteoblastos y la resorciïn ïsea es el resultado de la disoluciïn de esta matriz ïsea por los osteoclastos. La mayorïa de las perturbaciones en el hueso se basan en un equilibrio alterado entre la formaciïn de hueso y la resorciïn ïsea. La osteoporosis se caracteriza por una pïrdida seca de esta matriz ïsea. Un osteoclasto maduro activado reabsorbe el hueso despuïs de la adhesiïn a la matriz ïsea a travïs de la secreciïn de enzima proteolïtica, y protones dentro de la zona de adhesiïn, lo que resulta en depresiones o huecos en la superficie del hueso que aparecen en el momento en que el osteoclasto se despega del hueso.

Los estudios han demostrado que la fijaciïn de los osteoclastos al hueso estï mediada por receptores: las integrinas. Las integrinas son una superfamilia de receptores que median en el proceso de adhesiïn cïlula/cïlula y en particular de cïlula/matriz, incluyendo, en particular aIIbº3 como receptor plaquetario (fibrinïgeno) y avº3 como receptor de la vitronectina. Los pïptidos que contienen el motivo RGD y los anticuerpos anti avº3 son conocidos por su capacidad para inhibir la resorciïn de la dentina y prevenir la adhesiïn de los osteoclastos sobre las matrices mineralizadas (Horton y otros Exp. Cell. Res. (1991) , 195, 368) . El pïptido equistatina aislado del veneno de serpiente tambiïn contiene un motivo RGD y descrito como un inhibidor de la adhesiïn de los osteoclastos al hueso es un potente inhibidor de la resorciïn ïsea en cultivo de tejidos in vitro (Sato y otros J. Cell. Biol. (1990) , 111, 1713) e in vivo en ratas (Fisher y otros Endocrinology (1993) , 132, 1411) .

El receptor avº3 es una glicoproteïna transmembrana que se expresa en un gran nïmero de cïlulas incluyendo las cïlulas endoteliales, cïlulas de mïsculo liso, osteoclastos y cïlulas cancerosas y de este modo constituye una pluripotencialidad de compuestos de la fïrmula (I) de acuerdo con la invenciïn.

En efecto, los receptores avº3, expresados a nivel de la membrana de los osteoclastos son la base de los procesos de adhesiïn/resorciïn, y contribuyen a la organizaciïn del citoesqueleto celular, y estïn implicados en la osteoporosis. Los receptores avº3 expresados a nivel de las cïlulas de mïsculo liso de la aorta, estimulan su migraciïn hacia la neointima, resultando en la formaciïn de la aterosclerosis y la apariciïn de restenosis posterior a la angioplastia (Brown y otros, cardiovascular Res. (1994) , 28, 1815) . Las cïlulas endoteliales secretan factores de crecimiento que son mitïgenos para el endotelio y pueden contribuir a la formaciïn de nuevos vasos sanguïneos (Angiogïnesis) .

Los antagonistas de la integrina avº3 pueden causar asï una regresiïn de los tumores cancerosos induciendo la apoptosis de los vasos sanguïneos angiogïnicos. (Brook y otros Cell (1994) 79, 1157) .

Cheresh y otros (Science 1995, 270, 1500) han descrito anticuerpos anti-avº3 o antagonistas del receptor avº3 que inhiben el proceso de angiogïnesis inducido por bFGF en el ojo de rata, una propiedad que se puede utilizar para el tratamiento de retinopatïas, incluyendo diabïtica.

La solicitud de patente WO-A-94/12181 describe sistemas aromïticos o no aromïticos sustituidos y WO-A-94/08577 describe heterociclos sustituidos como antagonistas del receptor de fibrinïgeno e inhibidores de la agregaciïn de plaquetas. EP-A-528586 y EP-A-528587describen derivados de la fenilalanina sustituidos por un aminoalquilo o un heterociclo y WO-A-95/32710 describe derivados arïlicos como inhibidores de la resorciïn ïsea por los osteoclastos.

WO-A-96/00574 describe benzodiazepinas y WO-A-96/00730 describe compuestos inhibidores del receptor de fibrinïgeno, en particular benzodiazepinas que estïn unidas a un anillo de nitrïgeno de 5 miembros como antagonistas del receptor de la vitronectina. WO 9800395, WO 99/32457y WO 99/37621 describen antagonistas del receptor de la vitronectina derivados de la tirosina. EP 0 820991 reivindica derivados de cicloalquilo como antagonistas del receptor de la vitronectina.

Otras investigaciones han demostrado que los derivados de la fïrmula (I) presentan una fuerte actividad como antagonistas del receptor de la vitronectina y de la resorciïn ïsea mediada por los osteoclastos.WO 2004048375 describe compuestos basados en la fïrmula (I) donde R representa una piperidina unida por el nitrïgeno, y sustituida en la posiciïn 4; estos compuestos estïn excluidos de la presente invenciïn, y son complementarios a los descritos mïs abajo.

La invenciïn tiene como objetivo los compuestos de la fïrmula (I) :

bajo sus formas estereoisomïricas en forma pura y mezclas de estos estereoisïmeros, y en su caso, los isïmeros E puros, los isïmeros Z puros y las mezclas E/Z, asï como sus sales de adiciïn fisiolïgicamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos, en los que :

I)

- R representa

• un radical

para el cual G representa:

y G puede ser en sï mismo opcionalmente sustituido por un radical (C1-C8) alquilamino cuya parte alquilo de cadena recta o ramificada puede estar sustituido por un radical fenilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros que contienen 1 a 4 40 heteroïtomos seleccionados de nitrïgeno, oxïgeno o azufre, y n representa 1 o 2, o bien • un radical

para el cual G representa: y G estï sustituido por un radical alquilo (C1-C6) amino cuyo radical alquilo en sï mismo puede estar sustituido por un radical fenilo o heterociclilo monocïclico aromïtico de 5 o 6 miembros, que contiene un heteroïtomo seleccionado de nitrïgeno, oxïgeno o azufre;

-R1 representa un ïtomo de hidrïgeno; un grupo (C5-C14) -arilo; (C5-C14) -aril- (C1-C4) -alquilo-; un radical amino no sustituido, monosustituido o disustituido por un radical alquilo y/o un radical acilo que contiene 1 a 4 ïtomos de carbono;

-R2 representa un ïtomo de hidrïgeno; un ïtomo de halïgeno; un grupo nitro; un radical alquilo que contiene de 1 a 4 ïtomos de carbonos; un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido por un radical alquilo y/o un radical acilo que contiene de 1 a 4 ïtomos de carbono; un grupo - (CH2) 0-2-CO2R5; o un grupo - (CH2) 0-2-OR5;

-R3 representa

• un ïtomo de... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Derivados de pirimidina de la fïrmula general (I) :

bajo sus formas estereoisomïricas en forma pura y mezclas de estos estereoisïmeros, y en su caso, los isïmeros E puros, los isïmeros Z puros y las mezclas E/Z, asï como sus sales de adiciïn fisiolïgicamente aceptables y los solvatos de dichos compuestos,

en los que I)

-R representa

• un radical

para el cual G representa:

y G puede ser en sï mismo opcionalmente sustituido por un radical (C1-C8) alquilamino cuya parte alquilo de cadena recta o ramificada puede estar sustituido por un radical fenilo o heterociclilo de 5 o 6 miembros que contienen 1 a 4 heteroïtomos seleccionados de nitrïgeno, oxïgeno o azufre, y n representa 1 o 2, o bien • un radical

para el cual G representa:

y G estï sustituido por un radical alquilo (C1-C6) amino cuyo radical alquilo en sï mismo puede estar sustituido por un radical fenilo o heterociclilo monocïclico aromïtico de 5 o 6 miembros, que contiene un heteroïtomo seleccionado de nitrïgeno, oxïgeno o azufre;

-R1 representa un ïtomo de hidrïgeno; un grupo (C5-C14) -arilo; (C5-C14) -aril- (C1-C4) -alquilo-; un radical amino no sustituido, monosustituido o disustituido por un radical alquilo y/o un radical acilo que contiene 1 a 4 ïtomos de carbono;

-R2 representa un ïtomo de hidrïgeno; un ïtomo de halïgeno; un grupo nitro; un radical alquilo que contiene de 1 a 4 ïtomos de carbonos; un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido por un radical alquilo y/o un radical acilo que contiene de 1 a 4 ïtomos de carbono; un grupo - (CH2) 0-2-CO2R5; o un grupo - (CH2) 0-2-OR5;

-R3 representa

• un ïtomo de hidrïgeno

• un radical -CO2R5,

• un radical -SO2R5 o

• un sistema monocïclico o policïclico, cada anillo estï constituido por 4 a 10 miembros aromïticos o no aromïticos, el anillo o al menos uno de los anillos contiene de 1 a 4 heteroïtomos seleccionados entre N, O o S, sustituido o no sustituido por uno o mïs radicales Rï,

-R4 representa OH; (C1-C8) -alcoxi-; (C5-C14) -aril- (C1-C4) - alquiloxi-; (C5-C14) -ariloxi-; (C3-C12) -cicloalquiloxi; (C3C12) -cicloalquilo- (C1-C4) -alquiloxi-; (C1-C8) -alquilcarboniloxi- 4 (C1-C4) -alquiloxi-; (C5-C14) -aril- (C1-C4) alquilcarboniloxi- (C1-C4) alquiloxi-; (C1-C8) dialquilaminocarbonilmetiloxi-; (C5-C14) -aril- (C1-C4) dialquilaminocarbonilmetiloxi-; un radical amino no sustituido o monosustituido o disustituido por un radical (C1-C4) alquilo y/o (C5-C14) -arilo y/o (C5-C14) -aril- (C1-C4) -alquilo- y/o un radical (C1-C5) -acilo; o el residuo de un aminoïcido D o L;

-R5 representa (C1-C8) -alquilo; (C5-C14) -arilo; (C5-C14) -aril- (C1-C4) -alquilo-; (C3-C12) -cicloalquilo o (C3-C12) cicloalquilo- (C1-C4) -alquilo-, bicicloalquilo- (C1-C4) -alquilo-, tricicloalquilo- (C1-C4) -alquilo-, dichos radicales arilos, alquilos, cicloalquilos, bicicloalquilos y tricicloalquilos estïn no sustituidos o sustituidos por uno o mïs grupos Rï;

Rï representa halïgeno; amino; nitro; hidroxilo, (C1-C4) -alquiloxi-; (C1-C4) -alquiltio-; (C1-C4) -alquilsulfonilo-; carboxi; (C1-C4-alquiloxicarbonilo-; (C1-C8) -alquilo no sustituido o sustituido por uno o mïs ïtomos de halïgeno, (C5-C14) ) arilo , (C5-C14) -aril- (C1-C4) -alquilo-; (C5-C14) -aril- (C1-C4) -alquiloxi- o (C5-C14) -heterociclilo, o bien II)

-R representa un radical

para el cual G representa:

y G en sï mismo puede ser sustituido o no sustituido por uno o mïs grupos Rï;

-R1 representa un radical alquilo que contiene 1 a 4 ïtomos de carbono en cadena recta o ramificada; un radical cicloalquilo que contiene 3 a 6 ïtomos de carbono; o un radical alquiloxi o alquiltio cuya parte alquilo contiene 1 a 4 ïtomos de carbono de cadena recta o ramificada;

-R2, R3, R4 y R5 se definen como anteriormente en I) ;

-Rï se define como anteriormente en I) ;

III)

-R se define como anteriormente en II) ;

-R1, R3, R4 y R5 se definen como anteriormente en I) ;

-R2 representa un radical hidroximetilo, un radical formilo o un radical amino disustituido cuyos sustituyentes forman junto con el ïtomo de nitrïgeno al cual estïn unidos, un heterociclo saturado o insaturado que contiene 4 a 6 miembros; y

-Rï se define como anteriormente en I) ;

o bien IV) -R se define como anteriormente en II) ;

-R1, R2, R4 y se definen como anteriormente en I) ;

-R3 representa

• un radical alquilo (C1-C4) o alquenilo (C2-C4) recto o ramificado, opcionalmente sustituido por un radical arilo o heterociclilo mono o policïclicos a 4 a 10 miembros, que pueden estar en si mismos sustituidos por uno o mïs radicales seleccionados entre hidroxi, (C1-C4) alquiloxi, amino, (C1-C4) alquilamino, (C1-C4) -dialquilamino, fenilo, cianofenilo o heterociclilo monocïclico que contiene 1 a 4 heteroïtomos seleccionados de nitrïgeno, oxïgeno o azufre;

• un radical -CO2R5 para el cual

-R5 representa (C1-C8) -alquilo; (C5-C14) -arilo; (C5-C14) -aril- (C1-C4) -alquilo-; (C3-C12) -cicloalquilo o (C3-C12) cicloalquilo- (C1-C4) -alquilo-, bicicloalquilo- (C2-C4) -alquilo-, tricicloalquilo- (C1-C4) -alquilo-, dichos radicales arilos, alquilos, cicloalquilos, bicicloalquilos y tricicloalquilos estïn sustituidos por uno o mïs grupos Rï seleccionados entre (C1-C4) -alquilsulfonilo-; (C5-C14) -aril- (C1-C4) -alquiloxi- o (C5-C14) -heterociclilo, o bien

• un radical -COR'5,

• un radical -SO2R"5,

-R'5 representa (C1-C8) -alquilo sustituido por un radical tal como se definiï para R5 o por un radical (C5-C14) ariloxi, los radicales arilo o cicloalquilo que pueden estar en sï mismos sustituidos por uno o mïs radicales Rï; o R'5 representa un radical cicloalquilo, arilo o heterociclilo mono o policïclicos opcionalmente sustituidos por radicales trifluorometilalquiloxi o (C1-C10) -arilo; ou R'5 representa (C1-C4) alquilamino; (C3-C8) cicloalquilo-amino; arilamino o heterociclilamino cuya parte arilo o heterociclilo son mono o policïclicos, dichos radicales R'5 que pueden estar en sï mismos sustituidos por un ïtomo de halïgeno, un radical nitro, amino, (C1-C4) alquiloxi, (C1-C4) alquiloxicarbonilo, arilo o arilalquilo cuya parte alquilo contiene 1 a 4 ïtomos de carbono de cadena recta o ramificada; y R"5 representa un radical (C1-C4) alquilamino o di (C1-C4) alquilamino cuyas partes alquilo pueden formar juntas un heterociclo a 5 a 7 miembros, con el ïtomo de nitrïgeno al que estïn unidos, un radical arilamino, aralquilo (C1C4) amino o heteroaralquilo (C1-C4) amino cuyo radical arilo o heteroarilo es mono o policïclico y comprende 5 a 10 miembros, el radical heteroarilo puede comprender 1 a 4 heteroïtomos seleccionados entre nitrïgeno oxïgeno o azufre; y

-Rï se define como anteriormente en I) ;

o bien V)

-R, R2, R3 y R4 se definen como anteriormente en I) ;

-R1 se define como anteriormente en II) ;

o bien VI)

-R, R1, R3 y R4 se definen como anteriormente en II) ;

-R2 se define como anteriormente en III) ;

o bien

VII)

-R, R1 y R2 se definen como anteriormente en I) ;

-R4 se define como anteriormente en I) ; y

-R3 se define como anteriormente en IV) ;

o bien

VIII)

-R, R1 y R2 se definen como anteriormente en II) ;

-R4 se define como anteriormente en I) ; y

-R3 se define como anteriormente en IV) ; o bien

IX)

-R y R3 se definen como anteriormente en I) ;

-R4 se define como anteriormente en I) ;

-R1 se define como anteriormente en II) ; y

-R2 se define como anteriormente en III) ;

o bien X)

-R y R2 se definen como anteriormente en I) ;

-R4 se define como anteriormente en I) ;

-R1 se define como anteriormente en II) ; y

-R3 se define como anteriormente en IV) ;

o bien XI)

-R y R1 se definen como anteriormente en II) ;

-R4 se define como anteriormente en I) ;

-R2 se define como anteriormente en III) ; y

-R3 se define como anteriormente en IV) ;

o bien

XII)

-R y R4 se definen como anteriormente en I) ;

-R1 se define como anteriormente en II) ;

-R2 se define como anteriormente en III) ;

-R3 se define como anteriormente en IV) ;

a condiciïn de que los radicales segïn las definiciones I-XII anteriormente no pueden tener el mismo significado simultïneamente

- R representa un radical (Ib) en el que G es 1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 8-naftiridin-7-ilo,

-R1 representa metilo,

-R2 representa metilo,

-R3 representa benciloxicarbonilo y

-R4 representa OH o t.butoxi.

2. Los compuestos de la fïrmula (I) de acuerdo con la reivindicaciïn 1 en la cual R3es un grupo benciloxicarbonilo o en la cual R3NH- forma una funciïn amida o urea, asï como sus formas estereoisïmeros y sus mezclas y sus sales de adiciïn farmacïuticamente aceptables.

3. Los compuestos de la fïrmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en la cual R2 es un hidrïgeno, un radical alquilo que contiene de 1 a 4 ïtomos de carbono, un radical hidroximetilo o un ïtomo de flïor asï como sus formas estereoisïmeros y sus mezclas y sus sales de adiciïn farmacïuticamente aceptables.

4. Los compuestos de la fïrmula (I) de acuerdo con la reivindicaciïn 3 en la cual R2 es metilo o etilo.

5. Un proceso de preparaciïn de los compuestos de la fïrmula (I) de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un derivado de la pirimidina de la fïrmula (II) :

en la cual R1, R2 y R son tal como los definidos precedentemente en la reivindicaciïn 1, y Hal representa un ïtomo de halïgeno, sobre una amina de la fïrmula (III) :

en la cual R3 y R4 se definen como previamente, en presencia de una base fuerte, o por catïlisis de paladio,

b) y despuïs, cuando se desea obtener un producto para el que el radical R es saturado o parcialmente saturado, el producto de la fïrmula general (I) si es apropiado se somete a una etapa de hidrogenaciïn, c) y despuïs, si es apropiado, cuando se desea obtener un derivado de la pirimidina de la fïrmula general 15 (I) para el que R2 es hidroximetilo, reducciïn del derivado correspondiente para el que R2 representa un radical formilo,

d) y/o si es apropiado, cuando G representa un radical heterociclilo que porta un radical amino sustituido, sustituciïn del producto correspondiente que porta una funciïn amina primaria sobre el radical heterociclilo,

e) y despuïs, si es apropiado, escisiïn de la funciïn R3-NH- del producto de la fïrmula general (I) para regenerar la amina libre, y condensar un radical R3 de estructura -CO2-R5, -CO-R'5, -SO2-R5 o -SO2-R"5

o alquilo opcionalmente sustituido, f) y/u opcionalmente hidrolizar y/o esterificar o amidar y/o salificar el derivado de pirimidina obtenido.

6. Compuestos de la fïrmula (I) y/o sus sales fisiolïgicamente aceptables como un medicamento tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Una composiciïn farmacïutica que comprende un medicamento tal como el definido en la reivindicaciïn 6 en estado puro o en presencia de uno o mïs excipientes.

8. Un compuesto de la fïrmula (I) y/o sus sales fisiolïgicamente aceptables tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como un medicamento, de acuerdo con la reivindicaciïn 6, con una actividad inhibidora de la resorciïn ïsea o para el tratamiento o la prevenciïn de la osteoporosis.

9. Un compuesto de la fïrmula (I) y/o sus sales fisiolïgicamente aceptables tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como medicamento, de acuerdo con la reivindicaciïn 6, con una actividad inhibidora del crecimiento tumoral o de las metïstasis cancerosas.

10. Un compuesto de la fïrmula (I) y/o sus sales fisiolïgicamente aceptables tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como medicamento, de acuerdo con la reivindicaciïn 6, con una actividad anti-inflamatoria o para el tratamiento o la prevenciïn de los trastornos cardiovasculares, restenosis, arteriosclerosis, nefropatïas o, retinopatïas.

11. Utilizaciïn de los compuestos de la fïrmula (I) y/o sus sales fisiolïgicamente aceptables tal como se define de

acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparaciïn de medicamentos destinados a la prevenciïn o al tratamiento de la osteoporosis.

12. Utilizaciïn de los compuestos de la fïrmula (I) y/o sus sales fisiolïgicamente aceptables tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparaciïn de medicamentos destinados a inhibir el crecimiento tumoral o las metïstasis cancerosas.

13. Utilizaciïn de los compuestos de la fïrmula (I) y/o sus sales fisiolïgicamente aceptables tal como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparaciïn de medicamentos destinados a la prevenciïn o al tratamiento de los trastornos cardiovasculares, restenosis, arteriosclerosis, nefropatïas o

retinopatïas.