DERIVADOS DE PIRIMIDINA UTILES COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE VANILOIDE Y SUS UTILIZACIONES EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR.

Un compuesto representado por la estructura: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05004378US.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: M/S 27-4-A ONE AMGEN CENTER DRIVE,THOUSAND OAKS, CA 91320-1799.

Inventor/es: NORMAN, MARK, H., DOHERTY, ELIZABETH M., WANG,HUI-LING, BALAN,CHENERA, FALSEY,JAMES,RICHARD, GORE,VIJAY,KESHAV, KATON,JODIE.

Fecha de Publicación: 3 de Marzo de 2010.

Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

A61K31/506 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Clasificación antigua:

A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Fragmento de la descripción:

Derivados de pirimidina útiles como ligandos del receptor de vaniloide y sus utilizaciones en el tratamiento del dolor.

Campo de la invención

El receptor de vaniloide 1 (VR1) es la diana molecular de capsaicina, el ingrediente activo de los pimientos picantes. Julius y cols., han descrito la clonación molecular de VR1 (Caterina y cols., 1997). VR1 es un canal de catión no selectivo que se activa o se sensibiliza a través de una serie de estímulos diferentes entre los que se incluyen capsaicina y resiniferatoxina (activadores exógenos), estimulación por calor y ácido y productos de metabolismo de bicapa de líquidos, anandamina (Premkumar y cols., 2000, Szabo y cols. 2000, Gauldie y cols., 2001, Olah y cols., 2001) y metabolitos de lipoxigenasa (Hwang y cols., 2000). VR1 se expresa de manera superior en neuronas sensoriales primarias (Caterina y cols., 1997). En ratas, ratones y seres humanos (Onozawa y cols., 2000, Mezey y cols., 2000, Helliwell y cols., 1998, Cortright y cols., 2001). Estas neuronas sensoriales innervan muchos órganos viscerales incluyendo la dermis, los huesos, la vejiga, el tracto gastrointestinal y los pulmones; VR1 también se expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales entre los que se incluyen sin limitarse sólo a ellos, los núcleos del SNC, el riñón, el estómago y las células T (Nozawa y cols., 2001, Yiangou y cols., 2001, Birder y cols., 2001). Presumiblemente, la expresión en estas distintas células y órganos puede contribuir a sus propiedades básicas como la señalización celular y la división celular.

Antes de la clonación molecular de VR1, la experimentación con capsaicina indicaba la presencia de un receptor sensible a capsaicina, que podía aumentar la actividad de las neuronas sensoriales en seres humanos, ratas y ratones (Holzer, 1991; Dray, 1992, Szallasi y Blumberg 1996, 1999). Los resultados de la activación aguda a través de capsaicina, en seres humanos, se traducían en dolor en el sitio de la inyección y, en otras especies, aumentaba la sensibilidad conductista a estímulos sensoriales (Szallasi y Blumberg, 1999). La aplicación de capsaicina a la piel de los seres humanos causa una reacción dolorosa que se caracteriza no solamente por la percepción de calor y dolor en el sitio de la administración, sino también por una zona más amplia de pieralgesia y alodinia, dos síntomas característicos de un estado patológico humano de dolor neuropático (Holzer, 1991). Tomados en conjunto, parece probable que la mayor actividad de VR1 desempeñe un importante papel en el establecimiento y mantenimiento de estados de dolor. Se ha demostrado asimismo que la inyección tópica o intradérmica de capsaicina produce una vasodilatación localizada y la producción de edema (Szallasi y Blumberg, 1999, Singh y cols., 2001). Estas pruebas indican que la capsaicina a través de su activación de VR1 puede regular la función aferente y eferente de los nervios sensoriales. La participación de los nervios sensoriales en las enfermedades podría pues modificarse a través de moléculas que efectúan la función del receptor vaniloide para aumentar o disminuir la actividad de los nervios sensoriales.

Se ha demostrado que los ratones en los que se ha dejado inoperativo el gen VR1 tienen una menor sensibilidad sensorial a los estímulos térmicos y ácidos (Caterina y cols., 2000)). Esto corrobora el concepto de que VR1 contribuye no solamente a la generación de respuestas de dolor (v.g., a través de estímulos térmicos, de ácido o capsaicina) sino que también contribuye al mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensoriales. Esta evidencia coincide con los estudios que demuestran la participación del nervio sensible a capsaicina en la enfermedad. Los nervios sensoriales primarios en los seres humanos y otras especies pueden hacerse inactivos a través de la estimulación con capsaicina continuada. Este paradigma causa la desensibilización inducida por la activación de receptor del nervio sensorial primario: dicha reducción en la actividad del nervio sensorial in vivo hace que los sujetos sean menos sensibles a los posteriores estímulos dolorosos. En este sentido, tanto la capsaicina como la resinferatoxina (activadores exógenos de VR1) producen desensibilización y se han utilizado en muchos estudios de prueba de concepto en modelos in vivo de enfermedades (Holzer, 1991, Dray, 1992, Szallasi y Blumberg, 1999).

Biografía

Birder-LA. Kanai-AJ. de Groat-W.c., Kiss-S, Nealen-ML- Burke-NE., Dineley-KE. Watkins-S. Reynolds-IJ. Caterina-MJ. (2001) Vanilloid receptor expression suggest a sensory role for urinary bladder epithelial cells. PNAs 98: 23: 13396-13401.

Caterina, M.J. Schumacher, M.A. Tominaga, M., Rosen, T.A., Levine, J.D. and Julius, D. (1997). The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 389: 816-824.

Caterina-MJ. Leffler-A. Malmberg-A.B. Martín-WJ, Trafton-J. Petersen-Zeitz KR. Koltzenburg-M. Basbaum-Al. Juius-D (2000). Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science-(WASH-DC). 288: 5464: 306-313.

Cortright-DN. Crandall-M. Sánchez-JF. Zou-T. Krause-JE. White-G (2001). The tissue distribution and functional characterization of human VR1. Biochemical and Biophysical Research Communications 281: 5: 1183-1189.

Dray, A., (1992). Therapeutic potential of capsaicin-like molecules. Life Sciences 51: 1759-1765.

Gauldie-SD. McQueen-DS. Pertwee-R. Chessell-IP. (2001). Anandamide activates peripheral nociceptors in normal and arthritic rat knee joints. British Journal of Pharmacology 132: 3: 617-621.

Helliwell-RJA. McLatchie-LM. Clarke-M. Winter-J. Bevan-S. Mclntyre-P (1998). Capsaicin sensivity is associated with expression of the vanilloid (capsaicin) receptor (VR1) mRNA in adult rat sensory ganglia. Neuroscience Lett. 250: 3: 177-180.

Holzer, P. (1991) Capsaicin: Cellular targets, Mechanisms of Action and selectivity for thin sensory neurons. Pharmacological reviews 43:2: 143-201.

Hwang-SW. Cho-H Kwak-J. Lee-SY, Kang-CJ. Jung-J. Cho-S. Min. KH. Suh-YG. Kim-D. Oh-U. (2000). Direct activation of capsaicin receptors by products of lipoxygenases: Endogenous capsaicin-like substances. PNAS 97: 11: 6155-6160.

Mezey-E. Toth-ZE. Cortright-DN. Arzubi-MK. Krause-JE. Elde-R. Guo-A. Blumberg-PM. Szallasi-A (2000). Distribution of mRNA for vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and VR1-like immunoreactivity, in the central nervous system of the rat and human. PNAS 97: 7: 3655-3660.

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Szallasi-A. Bumberg PM (1990) Vanilloid (capsaicin) receptors and mechanisms. Pharmacol....

Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de dolor agudo inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea en general, migrañas, dolor de cabeza de racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios, ansiedad, depresión, trastornos oculares inflamatorios, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene por simpatía, síndromes de deaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simplex, perturbaciones en la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales y vasculares, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas, prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor agudo inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea en general, migrañas, dolor de cabeza de racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios, ansiedad, depresión, trastornos oculares inflamatorios, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene por simpatía, síndromes de deaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simplex, perturbaciones en la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales y vasculares, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas, prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga.

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