Derivados de pirimidina y composiciones útiles como inhibidores de cinasas C-KIT y PDGFR.

Un compuesto de Fórmula I:

en el que L es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 átomos de nitrógeno seleccionados entre:



R1, R2a y R2b son cada uno hidrógeno, R3 se selecciona entre arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en el que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R3 se sustituye con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, aril C6-10 alquilo C0-4, heteroarilo, heterociclilo, -X2NR5aR5b, -X2NR5aOR5b, -X2C (O) R5a, -X2S (O) 0-2R5a, -X2OX3R5a, -X2R5a, -X2C (O) OR5a, -X2OR5a y -X2OX3OR5a; en el que X2 y X3 se seleccionan de manera independiente entre un enlace y un alquileno C1-4; y R5a y R5b se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-12, heteroarilo C1-10 y heterocicloalquilo C3-12.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/062304.

Solicitante: IRM LLC.

Nacionalidad solicitante: Bermuda.

Dirección: 131 FRONT STREET P.O. BOX HM 2899 HAMILTON HM LX BERMUDAS.

Inventor/es: LIU, XIAODONG, MOLTENI,VALENTINA, LI,XIAOLIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/444 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.

PDF original: ES-2381318_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

DERIVADOS DE PIRIMIDINA Y COMPOSICIONES ÚTILES COMO INHIBIDORES DE CINASAS C-KIT Y PDGFR

5 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención [0001] La invención proporciona un novedoso tipo de compuestos, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y los compuestos para uso en un procedimiento de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con actividad cinasa anormal o desregulada, particularmente enfermedades o trastornos que implican la activación anormal de las cinasas c-kit, PDGFRα y PDGFRβ.

Las proteínas cinasas representan una importante familia de proteínas, que juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial, no limitante, de estas cinasas incluye: los receptores de las tirosina cinasas tales como el receptor de la cinasa del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R) , el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB, y el receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos, FGFR3, B-RAF; tirosina cinasas sin receptor tales como Abl y la cinasa de fusión BCR-Ab1, Lck, Bmx y c-src; y las serina/treonina cinasas tales como c-RAF, sgk, cinasas MAP (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPK2α y SAPK2β. Se ha observado la actividad anómala de la cinasa en muchos estados de enfermedad incluyendo los trastornos proliferativos benignos y malignos así como las enfermedades resultantes de la inapropiada activación de los sistemas inmunes y nerviosos. Weisber, E. y col, Cancer Cell, 2005, Vol 7, pp. 129-141 describen un compuesto derivado de pirimidina, AMN107, como un inhibidor selectivo de BCR-ABL.

Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteína cinasas y se espera, por tanto, que sean útiles en las enfermedades asociadas con cinasas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I:

en la que: [0006] L es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 átomos de nitrógeno seleccionados entre:

R1, R2a y R2b son cada uno hidrógeno, [0008] R3 se selecciona entre arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en el que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R3 se sustituye con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, aril C6-10 alquilo C0-4, heteroarilo, heterociclilo, -X2NR5aR5b, -X2NR5aOR5b, -X2C (O) R5a, -X2S (O) 0-2R5a, -X2OX3R5a, -X2R5a, -X2C (O) OR5a, -X2OR5a y -X2OX3OR5a; en el que X2 y X3 se seleccionan de manera independiente entre un enlace y un alquileno C1-4; y R5a y R5b se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-12, heteroarilo C1-10 y heterocicloalquilo C3-12.

en el que dichos sustituyentes arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R3 se pueden sustituir opcionalmente además con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -X4OR6, -X4C (O) OR6, X4C (O) NR4R6 y X4R6; en el que X4 se selecciona entre un enlace y un alquileno C1-4; y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-12; y los derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y la mezcla de sus isómeros; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, hidratos) de dichos compuestos.

[0010] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula I o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y la mezcla de sus isómeros; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una premezcla con uno o más excipientes adecuados.

[0011] Se describen también en la presente memoria descriptiva compuestos de Fórmula I para el uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad cinasa, particularmente la actividad de c-kit, PDGFRα y/o PDGFRβ, puede evitar, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades, cuyo procedimiento comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o un derivado de N-óxido, los isómeros individuales y una mezcla de sus isómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad en un animal en la que la actividad cinasa, particularmente la actividad de c-kit, PDGFRα y/o PDGFRβ, contribuye a la patología y/o la sintomatología de la enfermedad.

En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula I y los derivados de N-óxido, derivados de profármacos, derivados protegidos, isómeros individuales y la mezcla de sus isómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definiciones

[0014] "Alquilo" como grupo y como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo, alquilo halosustituido y alcoxilo puede ser tanto de cadena lineal como ramificada. Alcoxilo C1-4 incluye, metoxilo, etoxilo, y similares. Alquilo halosustituido incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares.

"Arilo" significa un conjunto de anillos aromáticos monocíclicos o bicíclicos fusionados que contiene de 45 seis a diez átomos de carbono en el anillo. Por ejemplo, arilo C6-10 como se usa en esta solicitud, incluye, pero no se limita a fenilo, naftilo, preferiblemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo.

"Heteroarilo" es un sistema de anillos de 5 a 15 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre -O-, -N=, -NR-, -C (O) -, -S-, -S (O) -o -S (O) 2-, en el que R es 50 hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heteroarilo C1-10 ("C1-10" significa que en el sistema de anillos están presentes entre uno y diez átomos de carbono) , tal como se usa en esta solicitud incluye, pero no se limita a, pirazolilo, piridinilo, indolilo, tiazolilo, 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-6-ilo, furanilo, benzo[b]furanilo, pirrolilo, 1H-indazolilo, imidazo[1, 2-a]piridin-3-ilo, oxazolilo, benzo[d]tiazol-6-ilo, 1H-benzo[d] [1, 2, 3]triazol-5-ilo, quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofuran-5-ilo, 1H-indolilo, 3, 4-dihidro-2H-pirano[2, 3-b]piridinilo y 2, 3

55 dihidrofuro[2, 3-b]piridinilo, 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1, 4]oxazin-7-llo, etc.

"Cicloalquilo" significa un conjunto de anillos monocíclicos, bicíclicos fusionados o policíclicos con puente saturados o parcialmente insaturados que contiene numerosos átomos en los anillos indicados Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.

"Heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos, de 3 a 8 miembros, saturado o parcialmente insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de manera independiente entre -O-, -N=, -NR-, -C (O) , -S-, -S (O) -o -S (O) 2-, en el que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 tal como se usa en esta solicitud para describir los compuestos de la invención incluye, pero no se limita a, morfolino, pirrolidinilo, azepanilo, piperidinilo, isoquinolinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolidinil-2ºna, piperazinilo, piperidinilona, 1, 4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc.

"Halógeno" (o halo) preferiblemente representa cloro o fluoro, pero puede ser también bromo o yodo.

[0020] "Panel de cinasas" es una lista de cinasas que comprende Abl (humana) , Abl (T315I) , JAK2, JAK3, ALK, JNK1α1, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, B1k, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII (rata) , Met, CDKI/ciclina B, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA (h) , CSK, PKBα, cSrc, PKCα, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-1, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2α, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3β, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKKβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK (rata) , LIMK1, Rsk2, Axl, LKB1, SAPK2β, BrSK2, Lyn (h) , SAPK3, BTK, MAPKAP-K3,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I:

en el que L es un anillo de heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 átomos de nitrógeno seleccionados entre:

R1, R2a y R2b son cada uno hidrógeno, R3 se selecciona entre arilo C6-10, heteroarilo C1-10, cicloalquilo C3-12 y heterocicloalquilo C3-8; en el que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R3 se sustituye con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, aril C6-10 alquilo C0-4, heteroarilo, heterociclilo, -X2NR5aR5b, -X2NR5aOR5b, -X2C (O) R5a, -X2S (O) 0-2R5a, -X2OX3R5a, -X2R5a, -X2C (O) OR5a, -X2OR5a y -X2OX3OR5a; en el que X2 y X3 se seleccionan de manera independiente entre un enlace y un alquileno C1-4; y R5a y R5b se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-12, heteroarilo C1-10 y heterocicloalquilo C3-12.

en el que dichos sustituyentes arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R3 se pueden sustituir opcionalmente además con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -X4OR6, -X4C (O) OR6, X4C (O) NR4R6 y X4R6; en el que X4 se selecciona entre un enlace y un alquileno C1-4; y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-12; y los derivados de N-óxido; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que: 30 L se selecciona entre:

R1 R2a y R2b son hidrógeno;

R3 se selecciona entre arilo C6-10 y heteroarilo C1-10; en el que dicho arilo o heteroarilo se sustituye con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, aril C6-10 alquilo C0-4, heteroarilo, heterociclilo, -X2NR5aR5b, -X2NR5aOR5b, -X2C (O) R5a, -X2S (O) 0-2R5a, -X2OX3R5a, -X2R5a, -X2C (O) OR5a, -X2OR5a y -X2OX3OR5a; en el que X2 y X3 se seleccionan de manera independiente entre un enlace y un alquileno C1-4; y R5a y R5b se seleccionan cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-12, heteroarilo C1-10 y heterocicloalquilo C3-12;

en el que dichos sustituyentes de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo de R3 se pueden sustituir opcionalmente además con de 1 a 3 radicales seleccionados de manera independiente entre halo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilo C1-6 halosustituido, alcoxilo C1-6 halosustituido, -X4OR6, -X4C (O) OR6, X4C (O) NR6R6 y X4R6; en el que X4 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y R6 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6 y heterocicloalquilo C3-12.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en el que R3 se selecciona entre: fenilo sustituido con un grupo seleccionado entre difluorometoxilo, hidroximetilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, metoxilo y etoxilo; y 2, 3dihidrobenzofuran-5-ilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre: {5-[5- (3-difluorometoxi-fenil) -2H-[1, 2, 4]triazol3-il]-2-metil-fenil}- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-il) -amina; N- (2-metil-5- (5- (3- (trifluorometoxi) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) 4- (pyridin-3-il) pirimidin-2-amina; N- (2-metil-5- (5- (3- (metilsulfonil) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) fenil) -4- (piridin-3il) pirimidin-2-amina; N- (5- (5- (3-metoxfenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -4- (piridin-3-il) pirimidin-2-amina; N- (5- (5 (3-etoxifenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -4- (piridin-3-il) pirimidin-2-amina; N- (5- (5- (2, 3-dihidrobenzofuran-5-il)

1H-1, 2, 4-triazol-3-il) -2-metilfenil) -4- (piridin-3-il) pirimidin-2-amina; N- (5- (5- (4- (difluorometoxi) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3il) -2-metilfenil) -4- (piridin-3-il) pirimidin-2-amina; y (3- (3- (4-metil-3- (4- (piridin-3-il) pirimidin-2-ilamino) fenil) -1H-1, 2, 4triazol-5-il) fenil) metanol.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que el excipiente farmacéuticamente aceptable es adecuado para la administración parenteral o la administración oral. 30

7. Un procedimiento in vitro para modular la actividad de la cinasa, que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas, modulando por tanto la mencionada actividad cinasa.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que:

(i) dicha cinasa se selecciona entre c-kit, PDGFRα y PDGFRβ, o una de sus combinaciones; y/o

(ii) dicha cinasa se selecciona entre Lyn, MAPK14, PDGFRα, PDGFRβ, ARG, BCR-Abl, BRK, EphB, Fms, Fyn,

KDR, LCK, PDGF-R, b-Raf, c-Raf, SAPK2, Src, Tie2 y TrkB, o una de sus combinaciones; y/o 40 (iii) el compuesto se pone en contacto directamente con los receptores de las cinasas c-kit, PDGFRα y/o PDGFRβ.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o dolencia en la que la modulación de la actividad cinasa puede evitar, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de la enfermedad o dolencia, que comprende administrar a un sujeto una cantidad 45 terapéuticamente eficaz del compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas, y opcionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente.

10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o sales farmacéuticamente aceptables o sus composiciones farmacéuticas, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una 50 enfermedad o dolencia, en el que la modulación de la actividad cinasa puede evitar, inhibir o mejorar la patología y/o la sintomatología de la enfermedad o dolencia, y en el que el compuesto es opcionalmente para la administración con una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente.

11. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de la reivindicación 9 o el uso de la 55 reivindicación 10, en el que:

(a) dicha cinasa se selecciona entre los receptores de las cinasas c-kit, PDGFRα y PADGRβ; y/o

(b) el segundo agente es un broncodilatador, un agente antiinflamatorio, un antagonista de leucotrieno, o un

bloqueante de la IgE; y/o

(c) el compuesto se administra antes de, simultáneamente con, o después del segundo agente.

12. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que dicha enfermedad o dolencia se selecciona entre un trastorno neoplásico, un trastorno de alergia, un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune, una enfermedad relacionada con Plasmodio, una enfermedad asociada a mastocitos, una enfermedad de injerto contra hospedador, un síndrome metabólico, un trastorno relacionado con el SNC, un trastorno neurodegenerativo, una dolencia dolorosa, un trastorno por abuso de sustancias, una enfermedad priónica, un cáncer, una enfermedad de corazón, una enfermedad fibrótica, hipertensión arterial idiopática, escleroderma e hipertensión pulmonar primaria.

13. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento o el uso de la reivindicación 12, en el que:

(a) el trastorno neoplásico se selecciona entre mastocitosis, tumor estromal gastrointestinal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, carcinoma colorrectal, carcinoma gástrico, cáncer de testículos, glioblastoma y astrocitoma; o (b) el trastorno de alergia se selecciona entre asma, rinitis alérgica, sinusitis alérgica, síndrome anafiláctico, urticaria, angioedema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, eritema nodoso, eritema multiforme, venulitis necrotizante cutánea, inflamación de la piel por mordedura de insecto, e infestación por parásitos chupadores de sangre; o (c) el trastorno inflamatorio se selecciona entre artritis reumatoide, conjuntivitis, espondilitis reumatoide, osteoartritis y artritis gotosa; o (d) el trastorno autoinmune se selecciona entre esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, enfermedad del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, poliartritis, escleroderma local o sistémico, lupus sistémico eritematoso, lupus discoide eritematoso, lupus cutáneo, dermatomiositis, polimiositis, síndrome de Sjogren, panarteritis nodular, enteropatía autoinmune y glomerulonefritis proliferativa; o

(e) la enfermedad de injerto contra hospedador es un rechazo al injerto durante en el trasplante de órganos; o 35

(f) el trasplante de órganos se selecciona entre trasplante de riñón, trasplante de páncreas, trasplante de hígado, trasplante de corazón, trasplante de pulmón, y trasplante de médula ósea; o

(g) el síndrome metabólico se selecciona entre diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, y obesidad; o 40

(h) el trastorno relacionado con el SNC se selecciona entre depresión, trastorno distímico, trastorno ciclotímico, anorexia, bulimia, síndrome premenstrual, síndrome postmenopáusico, retraso mental, pérdida de concentración, preocupaciones pesimistas, agitación, autodesaprobación y disminución de la líbido, un trastorno de ansiedad, un trastorno psiquiátrico y esquizofrenia; o

(i) el trastorno neurodegenerativo se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedades priónicas, Enfermedad de las Neuronas Motoras, y Esclerosis Lateral Amiotrófica; o

(k) el trastorno por uso de sustancias se selecciona entre adicción a fármacos, abuso de fármacos, habituación a

50 (j) la dolencia dolorosa se selecciona entre dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor crónico, dolor nociceptivo, dolor por cáncer, dolor neuropático, y síndrome de dolor psicógeno, o fármacos, farmacodependencia, síndrome de abstinencia y sobredosis; o 55

(l) el cáncer se selecciona entre melanoma, tumor estromal gastrointestinal, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células pequeñas, y otros tumores sólidos; o

(m) la enfermedad fibrótica se selecciona entre hepatitis C, fibrosis hepática, fibrosis cardiaca, esteatohepatitis no

alcohólica, cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, y fibrosis de médula ósea.


 

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