DERIVADOS DE PIRIDONAMIDA COMO INHIBIDORES DE LA CINASA DE ADHESIÓN FOCAL (FAK) Y SU EMPLEO PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.
Un compuesto de formula I, **Fórmula** donde R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido una o varias veces independientemente con alquilo,
-OH, -O-alquilo, -S-alquilo, -S(O)2-alquilo, halogeno, -NRR', -CH2-NRR', trifluorometilo, trifluorometoxi, heterociclilo sin sustituir o sustituido una o dos veces con alquilo o acetilo, -CH2-heterociclilo, -C(O)-NRR', -C(O)-NH-CH2-fenil-R", -C(O)-NH-fenil-R"; R2 es hidrogeno o alquilo (C1-C3); R3 es -X-R4; R4 es a) alquilo (C1-C4); b) cicloalquilo (C3-C6); c) un heterociclo de 5 a 7 miembros sin sustituir o sustituido una o dos veces con alquilo; d) fenilo sin sustituir o sustituido una hasta tres veces con halogeno, alquilo, -O-CH3, -N(CH3)2, trifluorometilo o trifluorometoxi, o e) heteroarilo; X es alquileno (C1-C4), -S(O)2- o un enlace simple, donde el alquileno (C1-C4) esta sin sustituir o sustituido una o dos veces con hidroxilo, alquilo o halogeno; R y R' representan independientemente entre si otro hidrogeno o alquilo (C1-C3); y todas las sales farmaceuticamente aceptables de ellos
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/006834.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: WEIGAND, STEFAN, GEORGES, GUY, VON DER SAAL, WOLFGANG, SCHEIBLICH, STEFAN, REIFF,ULRIKE, KOERNER,MATTHIAS, KALUZA,Klaus.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 20 de Agosto de 2008.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/82 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/444 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2360162_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridonamida, a un proceso para su producción, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su elaboración, así como al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticamente activos.
Antecedentes de la presente invención
Las proteíncinasas (“PKs”) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo en los restos de tirosina, serina y treonina de las proteínas (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829). Las consecuencias de esta actividad aparentemente sencilla son asombrosas; el crecimiento, la diferenciación y la proliferación celular, es decir casi todos los aspectos de la vida celular, dependen de una u otra manera de la actividad de las PKs. Además la actividad anormal de las PKs ha sido relacionada con un gran número de trastornos, desde afecciones sin riesgo para la vida, como la psoriasis, hasta enfermedades extremadamente virulentas como el glioblastoma (cáncer cerebral).
Las PKs pueden dividirse convenientemente en dos clases, las proteín-tirosíncinasas (PTKs) y las serín-treoníncinasas (STKs).
Uno de los aspectos principales de la actividad de las PTKs es su implicación con los receptores del factor de crecimiento. Los receptores del factor de crecimiento son proteínas de la superficie celular. Cuando son fijados por un ligando del factor de crecimiento, los receptores del factor de crecimiento pasan a una forma activa que interactúa con proteínas en la superficie interna de una membrana celular. Esto conduce a la fosforilación en los restos de tirosina del receptor y otras proteínas y a la formación dentro de la célula de complejos con una serie de moléculas de señalización citoplasmática, que a la vez producen numerosas respuestas, tales como división (proliferación) celular, diferenciación celular, crecimiento celular, expresión de efectos metabólicos al microentorno extracelular, etc. Para una exposición más completa, véase Schlessinger, J., y Ullrich, A., Neuron 9 (1992) 303-391, que se incorpora aquí como referencia, incluyendo cualquier ilustración, como si formara parte del presente documento.
Los receptores del factor de crecimiento con actividad PTK son conocidos como receptores tirosíncinasa (“RTKs”). Comprenden una gran familia de receptores transmembrana con diversa actividad biológica. Hasta ahora se han identificado al menos diecinueve (19) subfamilias distintas de RTK. Como ejemplo cabe citar la subfamilia denominada “HER” RTKs, que incluye EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano), HER3 y HER4. Estos RTKs constan de un dominio extracelular glicosilado de unión al ligando, de un dominio transmembrana y de un dominio catalítico citoplasmático intracelular que puede fosforilar restos de tirosina en proteínas.
Otra subfamilia de RTKs está formada por el receptor de insulina (IR), el receptor del factor de crecimiento I parecido a la insulina (IGF-1R) y el receptor relacionado con el receptor de insulina (IRR). El IR y el IGF-1R interactúan con insulina, IGF-1 y IGF-II, para formar un heterotetrámero de dos subunidades α glicosiladas totalmente extracelulares y dos subunidades β que atraviesan la membrana celular y contienen el dominio de tirosíncinasa.
Otra subfamilia de RTKs, conocida como el grupo de receptores del factor de crecimiento plaquetario (“PDGFR”), comprende el PDGFR alfa, el PDGFR beta, el receptor del factor I estimulador de colonias, el c-kit y la flt-3. Estos receptores constan de dominios extracelulares glicosilados compuestos de 5 bucles tipo inmunoglobina y un dominio intracelular en que el dominio de tirosíncinasa está interrumpido por un dominio inerte de cinasa.
Otro grupo que por su similitud con la subfamilia PDGFR se incluye a veces en el último grupo es la subfamilia de receptores de cinasa hepática fetal (“Flk”). Este grupo contiene bucles de inmunoglobulina formados por receptor con dominio inserto-cinasa/cinasa hepática fetal-1 (KDR/Flk-1) y tirosíncinasa 1 de tipo fms (Flt-1 y Flt-4).
Otro miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento tirosíncinasa es el subgrupo de receptores del factor de crecimiento fibroblástico (“FGF”). Este grupo consta de cuatro receptores, FGFR1-4, y muchos ligandos. A pesar de que hay un número considerable de uniones alternativas, los receptores constan en general de un dominio extracelular glicosilado que contiene 3 bucles tipo inmunoglobina y de un dominio intracelular en que la secuencia de tirosíncinasa está interrumpida por regiones de un dominio inserto-cinasa.
Otro miembro más de la familia de receptores del factor de crecimiento tirosíncinasa es MET, a menudo denominado c-Met, también conocido como tirosíncinasa receptora del factor de crecimiento de hepatocitos humanos (hHGFR). Se cree que el c-Met juega un papel en el crecimiento y la metástasis del tumor primario.
En Plowman y otros, DN&P 7 (1994) 334-339, se describe una lista más completa de las subfamilias de RTKs conocidas, la cual se incorpora aquí como referencia, incluyendo cualquier ilustración, como si formara parte del presente documento.
Aparte de los RTKs también existe una familia de PTKs enteramente intracelulares designadas como “tirosíncinasas no receptoras” o “tirosíncinasas citoplasmáticas”. Aquí se usará esta última denominación, abreviada como “CTK”. Las CTKs no contienen dominios extracelulares ni transmembrana. Hasta ahora se han identificado más de 24 CTKs en 11 subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk. Abl, Zap70, Fes, FAK, Jak, LIMK y Ack). La subfamilia Src parece ser hasta ahora el mayor grupo de CTKs y comprende Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck Blk, Hck, Fgr, y Yrk. Otro grupo importante de CTKs es la familia Abl, incluyendo Abl y Arg. Para una descripción más detallada de las CTKs, véase Bolen, J. B., Oncogene 8 (1993) 2025-2031, la cual se incorpora aquí como referencia, incluyendo cualquier ilustración, como si formara parte del presente documento.
Las serín-treonín-cinasas, STKs, como las CTKs, son predominantemente intracelulares, aunque hay algunas cinasas receptoras del tipo STK. Las STKs son las cinasas citosólicas más comunes; es decir, cinasas que ejercen su función en esta parte del citoplasma ajena a los orgánulos citoplasmáticos y al citoesqueleto. El citosol es la región interior de la célula donde tiene lugar gran parte del metabolismo celular intermedio y de la actividad biosintética; p.ej., es en los ribosomas del citosol donde se sintetizan las proteínas. Las STKs incluyen CDk2, Raf, la familia de cinasas ZC, la familia de cinasas NEK y BUB1.
La cinasa de adhesión focal (FAK) es una tirosíncinasa no receptora implicada en vías de transducción de señales mediadas por integrina. La FAK se co-localiza con integrinas en sitios de contacto focal y se ha demostrado que su fosforilación de tirosina depende en muchos tipos celulares de la unión de las integrinas a sus ligandos extracelulares. Los resultados de varios estudios apoyan la hipótesis de que los inhibidores de la FAK podrían ser útiles en el tratamiento del cáncer. Por ejemplo, las células con falta de FAK migran mal en respuesta a señales quimiotácticas y la sobreexpresión del dominio C-terminal del FAK bloquea la expansión celular, así como la migración quimiotáctica (Sieg, D.J. y otros, J. Cell Science 112 (1999) 2677-2691; Rohatgi, R., Cell Press 97 (1999) 221-231); Rohatgi, R., Cell Press 97 (1999) 221-231); además las células tumorales tratadas con oligonucleótidos antisentido de FAK perdieron su fijación y sufrieron apoptosis (Xu, L. y otros, Cell Growth Differ. 4 (1996) 413-418). Se ha informado de que la FAK está sobreexpresada en los cánceres de próstata, mama, tiroides, colon y pulmón. El nivel de expresión de la FAK está directamente relacionado con los tumores que presentan el fenotipo más agresivo.
Las RTKs, CTKs y STKs están todas implicadas en una serie de estados patógenos, incluyendo significativamente el cáncer. Otros estados patógenos que se han relacionado con las PTKs incluyen, sin limitación, psoriasis, cirrosis hepática, diabetes, angiogénesis, fibrosis, restenosis, enfermedades oculares, artritis reumatoide y otros trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos como la enfermedad autoinmune, enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis y una serie de afecciones renales.
35 Por lo que respecta al cáncer, dos de las principales hipótesis... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I,
**(Ver fórmula)**
fórmula I, donde R1 es fenilo, sin sustituir o sustituido una o varias veces independientemente con alquilo, -OH, -O-alquilo, -S-alquilo, -S(O)2-alquilo, halógeno, -NRR', -CH2-NRR', trifluorometilo, trifluorometoxi, heterociclilo sin sustituir
o sustituido una o dos veces con alquilo o acetilo, -CH2-heterociclilo, -C(O)-NRR', -C(O)-NH-CH2-fenil-R”, -C(O)-NH-fenil-R”; R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C3); R3 es -X-R4; R4 es a) alquilo (C1-C4); b) cicloalquilo (C3-C6); c) un heterociclo de 5 a 7 miembros sin sustituir o sustituido una o dos veces con alquilo; d) fenilo sin sustituir o sustituido una hasta tres veces con halógeno, alquilo, -O-CH3, -N(CH3)2, trifluorometilo o trifluorometoxi, o e) heteroarilo; X es alquileno (C1-C4), -S(O)2-o un enlace simple, donde el alquileno (C1-C4) está sin sustituir o sustituido una o dos veces con hidroxilo, alquilo o halógeno; R y R' representan independientemente entre sí otro hidrógeno
o alquilo (C1-C3);
y todas las sales farmacéuticamente aceptables de ellos.
25 2. Los compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R1 es fenilo sin sustituir o sustituido una hasta tres veces independientemente con alquilo, -OH, -O-CH3, -S-CH3, -S(O)2-CH3, cloro, flúor, -NRR', -CH2-NRR', trifluorometilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-piperidinilo, -C(O)-NRR',
o heterociclilo escogido entre pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, metil-piperazinilo y acetilpiperazinilo; R2 es hidrógeno o metilo; preferiblemente hidrógeno; R4 es a) alquilo (C1-C3); b) ciclohexilo; c) un heterociclo de 5 a 7 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo y metilpiperidinilo; d) fenilo sin sustituir o sustituido una vez con cloro, alquilo, -O-CH3, -N(CH3)2 o trifluorometilo; o e) heteroarilo escogido entre piridilo, indolilo e imidazolilo; y X es alquileno (C1-C4), -S(O)2-o un enlace simple, donde el alquileno (C1-C4) está sin sustituir o sustituido una vez con hidroxilo o metilo.
3. Los compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque
R4 es a) alquilo (C1-C3); o b) ciclohexilo. 40
4. Los compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R4 es un heterociclo de 5 a 7 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo y metilpiperidinilo.
5. Los compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque 45 R4 es fenilo sin sustituir o sustituido una vez con cloro, alquilo, -O-CH3, -N(CH3)2 o trifluorometilo.
6. Los compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R4 es heteroarilo escogido entre piridilo, indolilo e imidazolilo.
50 7. Los compuestos según la reivindicación 1, escogidos del grupo formado por:
4-Etilamino-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-Isopropilamino-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-Ciclohexilamino-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida;
55 2-Oxo-4-(2-piperidin-1-il-etilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-(1-Metil-piperidin-4-ilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]amida; 2-Oxo-4-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]amida; 4-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida; 4-((S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino] -2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)amida; 4-((S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-amida; 4-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-dimetilamino-fenil)-amida; 4-[2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-piperidin-1-il-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino] -2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-pirrolidin-1-il-3-trifluorometilfenil)-amida; 4-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-pirrolidin-1-il-3-trifluorometil-fenil)-amida; 4-[(S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-pirrolidin-1-il-3-trifluorometil-fenil)amida; 4-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-piperidin-1-il-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]amida; 4-[(S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilaminol-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-piperidin-1-il-fenil)-amida; 4-[(S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilaminol-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-dimetilamino-fenil)-amida; 4-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-dimetilamino-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-dimetilamino-fenil)-amida; 4-[(S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-piperidin-1-il-fenil)-amida; 4-(S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-3-trifluorometilfenil]-amida; 4-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-(2-m-tolil-etilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-[2-(2-Metoxi-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-[2-(4-Metoxi-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-[(S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-3trifluoro-metilfenil]-amida; 4-[(S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-dimetilamino-fenil)-amida; 4-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-dimetilamino-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(2,6-dimetilfenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1il)-fenil]-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(2,6-dimetoxi-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(2-cloro-6-metil-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(2-metoxi-6-metil-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-morfolin-4-il-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-carbamoíl-2,6-dimetil-fenil)amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-metanosulfonil-fenil)-amida; 4-[(S)-2-(3-Cloro-fenil)-2-hidroxi-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-metilsulfanil-fenil)-amida; 4-((S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-piperidin-1-il-metilfenil)-amida; 4-((S)-2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-pirrolidin-1-il-metilfenil)-amida; 4-[(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-metil-amino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]amida; 4-(2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-fenetilamino-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-(Metil-fenetil-amino)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-[(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-metil-amino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]amida; 2-Oxo-4-fenetilamino-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amida; 2-Oxo-4-(2-fenil-propilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amida; 2-Oxo-4-fenetilamino-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-(2-fenil-propilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-[2-(3-Cloro-fenil)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]amida; 4-Bencenosulfonilamino-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-fenetilamino-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida; 2-Oxo-4-(2-fenil-propilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida; 2-Oxo-4-(2-fenil-propilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-amida; 2-Oxo-4-fenetilamino-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-amida; 2-Oxo-4-fenetilamino-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-dietilaminometil-4-hidroxi-fenil)-amida; 4-(Metil-fenetil-amino)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-fenetilamino-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-(2-fenil-propilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-pirrolidin-1-il-3-trifluorometilfenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-piperidin-1-il-fenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-dimetilamino-fenil)-amida; 4-[2-(3H-Imidazol-4-il)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 4-[2-(1H-Indol-3-il)-etilamino]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-dimetilamino-fenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(2,6-dimetil-fenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(2-metoxi-6-metil-fenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(2,6-dimetoxi-fenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(2-cloro-6-metil-fenil)-amida; 2-Oxo-4-(2-piridin-2-il-etilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amida; 2-Oxo-4-(2-piridin-2-il-etilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-carbamoíl-2,6-dimetil-fenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(4-morfolin-4-il-fenil)-amida; 2-Oxo-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-(3-metilsulfanil-fenil)-amida; 2-Oxo-4-(2-piridin-3-il-etilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida; y 2-Oxo-4-(2-piridin-4-il-etilamino)-1,2-dihidro-piridin-3-carboxil-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida.
8. Un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I, según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: a) reacción de un compuesto de fórmula IV,
**(Ver fórmula)**
fórmula IV,
donde R1 tiene el significado definido arriba en la reivindicación 1 para la fórmula I y X representa un halógeno elegido entre cloro, bromo y yodo, con un compuesto de fórmula VII
**(Ver fórmula)**
donde R2 y R3 tienen el significado definido arriba en la reivindicación 1 para la fórmula I, b) disociación del grupo metoxi del resto de piridina, que también puede efectuarse antes de la etapa a), para dar los compuestos de fórmula I,
**(Ver fórmula)**
50 fórmula I, donde R1, R2 y R3 tienen el significado definido arriba en la reivindicación 1 para la fórmula I.
9. Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos según las reivindicaciones 1 a 7, como ingredientes activos, junto con soportes farmacéuticamente aceptables.
10. Los compuestos según las reivindicaciones 1 a 7 para usar en un método de tratamiento del cáncer.
11. Los compuestos según las reivindicaciones 1 a 7 para elaborar un medicamento destinado al tratamiento del cáncer.
Patentes similares o relacionadas:
Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]
Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]
Compuestos heterocíclicos que activan AMPK y métodos de uso de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.: Un compuesto que es N-((cis)-1-(4-cianobencil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-carbonil)nicotinamida; N-((3S,4S)-1-(4-cianobencil)-3-fluoropiperidin-4-il)-6-(4-(4-metoxibenzoil)piperidin-1-carbonil)nicotinamida; […]
Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]
Ureas asimétricas p-sustituidas y usos médicos de las mismas, del 22 de Julio de 2020, de Helsinn Healthcare SA: Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: una línea discontinua indica un enlace opcional; X es CH; […]
Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple, del 22 de Julio de 2020, de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, […]
Derivado de dihidropiridazin-3,5-diona, del 15 de Julio de 2020, de CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA: Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del compuesto o la sal: **(Ver fórmula)** en donde R1, R4 y R5 se definen […]
Inhibidores de btk de tipo nicotinimida sustituida y su preparación y uso en el tratamiento del cáncer, la inflamación y las enfermedades autoinmunitarias, del 15 de Julio de 2020, de Guangzhou InnoCare Pharma Tech Co., Ltd: Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 6-(1-acriloilpiperidin-4-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; **(Ver fórmula)** 6-(4-acriloilpiperazin-1-il)-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida; […]