DERIVADOS DE PIRIDONA COMO INHIBIDORES DE MAPK p38alfa.
Un compuesto representado por la fórmula (I): en donde R1 es alquilo(C1-6),
cicloalquilo(C3-7) ó arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en átomo de halógeno, alquilo(C1-6), arilo(C6-16), alcoxi(C1-6), hidroxi, ciano, alquil(C1-6)-amino y cicloalquilo(C3-7); R2 es átomo de halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6) ó alcoxi(C1-6); y R3 es (1) un grupo representado por la fórmula: en donde R4 es alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros o arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros; (2) un grupo representado por la fórmula: en donde R5 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, o anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) que está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros; (3) un grupo representado por la fórmula: en donde R6 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), o anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros; o bien (4) un grupo seleccionado de átomo de halógeno, carboxi, hidroxi y alcoxi(C1-6), o una de sus sales
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2008/058689.
Solicitante: ASTELLAS PHARMA INC.
WAKUNAGA PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 3-11, Nihonbashi-Honcho 2-chome Chuo-ku Tokyo 103-8411 JAPON.
Inventor/es: YAMAZAKI, HITOSHI, KASAHARA, CHIYOSHI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 2 de Mayo de 2008.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/82 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/4412 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
PDF original: ES-2363109_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto derivado de piridona y una de sus sales, que son útiles para medicamentos.
Antecedentes de la invención
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica que se desarrolla principalmente en la artrosinovia. En la actualidad se emplea generalmente metotrexato (MTX) como fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME), pero su eficacia frente a respuestas inflamatorias o la artritis mutilante no es suficiente. Por otra parte, los productos biológicos que están dirigidos hacia citocinas (TNF, IL-1, IL-6) han demostrado recientemente su eficacia contra la AR, y se ha demostrado la importancia de estas citocinas en la manifestación de la AR. En particular merecen ser mencionados el anticuerpo monoclonal anti-TNF Remicade y la proteína de fusión de receptor de TNF soluble Enbrel, que inhiben la función del TNF, a causa de su eficacia sin precedentes, no sólo frente a la respuesta inflamatoria, sino frente a la artritis mutilante.
Aunque los factores mencionados sugieren su importancia en el tratamiento de la AR en el futuro, estos productos biológicos presentan inconvenientes fundamentales relacionados con el coste para el paciente, eficacia de producción, limitación de su administración a la inyección hipodérmica o intravenosa, etc. Por tanto, se espera que los fármacos anti-AR de la siguiente generación superen estos problemas, es decir, sean un fármaco de molécula pequeña de administración por vía oral, que bloquee o module selectivamente la función de estas citocinas.
En particular, la proteína-cinasa activada por mitógeno p38α (MAPK p38α) pertenece a las cinasas de fosforilación intracelular que participan en la producción y/o expresión funcional de la citocina (TNF, IL-1, IL-6), y se ha publicado que la MAPK p38α está activada en la artrosinovia de pacientes con AR, con lo cual se producen citocinas en exceso, por lo cual la MAPK p38α ha adquirido interés como diana de un fármaco anti-AR.
Se han descrito estos agentes antiinflamatorios o compuestos que tienen actividad inhibidora de citocinas (WO98/22457, WO00/41698, WO00/43384, WO01/22965, WO02/07772, WO02/58695, WO03/041644, etc.) pero sólo en WO2006/051826, WO2006/122154, WO2007/040208, W02007/053610, WO2007053685, se describen derivados de piridona que posean estas actividades, los cuales no incluyen los compuestos de la presente invención, al entender de sus autores.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto derivado de piridona y una de sus sales, que son útiles como medicamentos; a una composición farmacéutica que comprende, en calidad de ingrediente activo, dicho compuesto derivado de piridona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; a un empleo de dicho compuesto derivado de piridona o una de sus sales como medicamento; y a un método para emplear dicho compuesto derivado de piridona o una de sus sales con fines terapéuticos, que comprende administrar dicho compuesto derivado de piridona o una de sus sales a un mamífero.
El compuesto derivado de piridona y una de sus sales son inhibidores de la producción de citocinas o su transducción, y a través de la inhibición de la MAPK p38α poseen acciones farmacológicas tales como acción analgésica, antiinflamatoria, acción anti-artritis mutilante, o similares.
Son útiles como agentes analgésicos, en particular anti-AR, fármacos contra el dolor y otras afecciones asociadas con inflamación, fármacos contra la enfermedad de Crohn, fármacos contra la enfermedad abdominal inflamatoria, fármacos contra psoriasis, o similares.
El compuesto derivado de piridona o una de sus sales de la presente invención es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) (en lo sucesivo denominado simplemente compuesto (I) ):
**(Ver fórmula)**
en donde R1 es alquilo inferior, cicloalquilo o anillo hidrocarbonado aromático, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; R2 es átomo de halógeno, alquilo inferior, halo(alquilo inferior) o alcoxi inferior; y R3 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en donde
R4 es alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, anillo hetero aromático, anillo hetero no aromático, o anillo hidrocarbonado aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
(2) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
15 en donde
R5 es alquilo inferior, cicloalquilo, anillo hidrocarbonado aromático, anillo hetero aromático o anillo hetero no aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;
(3) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
20 en donde
R6 es alquilo inferior, cicloalquilo, anillo hidrocarbonado aromático o anillo hetero no aromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o bien
(4) un grupo seleccionado de átomo de halógeno, carboxi, hidroxi y alcoxi inferior, o una sal del mismo.
25 Mejor modo de realizar la invención
El compuesto de la presente invención puede ser preparado mediante los siguientes procedimientos.
Procedimiento 1
**(Ver fórmula)**
(i) (ii)
o una de sus sales o una de sus sales
**(Ver fórmula)**
o una de sus sales
Procedimiento 2
**(Ver fórmula)**
(iv)
o una de sus sales o una de sus sales
**(Ver fórmula)**
o una de sus sales
Los símbolos en las fórmulas de los Procedimientos antes mencionados son tales como han sido definidos antes.
En los esquemas antes mencionados de los Procedimientos 1 y 2, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "HATU" significa hexafluorofostato de N-[(dimetilamino) (3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilen]-N-metilmetanaminio, "iPr2NEt" significa N-etil-N-isopropil-2-propanamina, "WSC-HCl" significa hidrocloruro de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida, "HOBt" significa 1-hidroxibenzotriazol, "Et3N" significa trietilamina, y "t.a." significa temperatura ambiente.
En la presente memoria descriptiva, el Procedimiento 1 está ilustrado por el Ejemplo 1, y el Procedimiento 2 está ilustrado por los Ejemplos 18, 20 y 25. No obstante, la presente invención no está restringida por estos Ejemplos.
Además de los procedimientos que se han mencionado antes, el compuesto (I) y una de sus sales se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos que se ilustran en Ejemplos de la presente memoria descriptiva o de una manera similar a los mismos.
Los compuestos de partida se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos que se ilustran en Preparaciones de la presente memoria descriptiva o de una manera similar a los mismos.
El compuesto de partida (iv) se puede preparar también de la manera descrita en el documento WO2004/071440.
Debe señalarse que todas las formas solvatadas del compuesto (I) (por ejemplo hidratos, etanolatos, etc.), todos los estereoisómeros del compuesto (I) (por ejemplo enantiómeros, diastereómeros, compuestos racémicos, etc.) y formas cristalinas del compuesto (I) están también incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Debe señalarse que derivados radiomarcados del compuesto (I), que son adecuados para estudios biológicos, están también incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Son sales adecuadas del compuesto (I) objeto las convencionales farmacéuticamente aceptables, e incluyen sales metálicas tales como sales de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.) y sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc.), sales de amonio, sales de base orgánica (por ejemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.), sales de ácido orgánico (por ejemplo acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
en donde R1 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7) ó arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en átomo de halógeno, alquilo(C1-6), arilo(C6-16), alcoxi(C1-6), hidroxi, ciano, alquil(C1-6)-amino y cicloalquilo(C3-7);
R2 es átomo de halógeno, alquilo(C1-6), halo-alquilo(C1-6) ó alcoxi(C1-6); y R3 es (1) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en donde
R4 es alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros o arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 15 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros;
(2) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en donde R5 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, o anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) que está opcional-mente sustituido con alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros; (3) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en donde
R6 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), o anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo
hetero no aromático de 5 a 14 miembros; o bien
(4) un grupo seleccionado de átomo de halógeno, carboxi, hidroxi y alcoxi(C1-6), o una de sus sales.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde
R1 es alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7) ó arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo consistente en átomo de halógeno, alquilo(C1-6), arilo(C6-16), alcoxi(C1-6), hidroxi, ciano, alquil(C1-6)-amino y cicloalquilo(C3-7);
R2 es átomo de halógeno o alquilo(C1-6); y
R3 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en donde
R4 es alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros o arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo
15 hetero no aromático de 5 a 14 miembros;
(2) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en donde
R5 es cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) o anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) que está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros; o bien
(3) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
25 en donde
R6 es cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16), alquil(C1-6)-amino, halo-alquilo(C1-6), átomo de halógeno, y anillo hetero no aromático de 5 a 14 miembros, o una de sus sales.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde 30 R1 es
(1) alquilo(C1-6) opcionalmente sustituido con un arilo(C6-16),
(2) cicloalquilo(C3-7), o bien
(3) arilo(C6-16) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo(C1-6) y arilo(C6-16);
35 R2 es átomo de halógeno o alquilo(C1-6), y
R3 es
(1) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en donde
R4 es alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-7), anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros o arilo(C6-16), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-7) y arilo(C6-16);
(2) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en donde
R5 es cicloalquilo(C3-7), arilo(C6-16) o anillo hetero aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo(C1-6) y arilo(C6-16) que está opcionalmente sustituido con alquilo(C1-6), o bien
(3) un grupo representado por la fórmula:
**(Ver fórmula)**
15 en donde
R6 es cicloalquilo(C3-7), o una de sus sales.
4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, que está destinada a la prevención o el tratamiento de una
20 enfermedad seleccionada del grupo consistente en dolor, artritis reumatoide, otras afecciones asociadas con inflamación, enfermedad de Crohn, enfermedad abdominal inflamatoria y psoriasis.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en dolor, artritis reumatoide, otras afecciones asociadas con inflamación, enfermedad de Crohn, enfermedad abdominal inflamatoria y psoriasis, que consiste en administrar una cantidad eficaz del compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a un mamífero que lo necesite.
7. Uso del compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la producción de una composición farmacéutica destinada a la prevención o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo consistente en dolor, artritis reumatoide, otras afecciones asociadas con inflamación, enfermedad de Crohn, enfermedad abdominal inflamatoria y psoriasis.
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